• -Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung / Anwendung».
• -10 kg bis <20 kg 40 mg
• -20 kg bis <30 kg 60 mg
• -30 kg bis <45 kg 70 mg
• +10 kg bis < 20 kg 40 mg
• +20 kg bis < 30 kg 60 mg
• +30 kg bis < 45 kg 70 mg
• -40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Sprycel täglich einnehmen.
• +40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und > 100 mg Sprycel täglich einnehmen.
• -Bei Patienten, die 60 mg Sprycel oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Sprycel -Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Sprycel abgewartet werden.
• +Bei Patienten, die 60 mg Sprycel oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Sprycel -Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist.
• +Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Sprycel abgewartet werden.
• -Bei ANC <0.5 x 109/l und/oder Plättchen <50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• +Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 x 109/l und Plättchen ≥50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen < 25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC < 0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• -Bei ANC <0.5 x 109/l und/oder Plättchen <10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• +Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 x 109/l und Plättchen ≥20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• -* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• +*geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• -Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist.
• +Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• +Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren.
• +Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen.
• +Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• -Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• +Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• -In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.
• +In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
• -Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Dosierung/ Anwendung) zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• +Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF > 500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (< 1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• -In pädiatrischen Studien mit Sprycel bei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• -In pädiatrischen Studien mit Sprycel in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• +In pädiatrischen Studien mit Sprycel bei Imatinib-resistenten /-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• +In pädiatrischen Studien mit Sprycel in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6 %) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• -Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• +Antazida, H2- Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• -Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie
• +Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie, Chylothorax
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Chylothorax
• +Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.
• -Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤ 1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• +Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p< 0,00003).
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• +Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95 % KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95 % KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
• +MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%]) bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
• -cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• -Beim Umgang und der Entsorgung von Sprycel sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Beim Umgang und der Entsorgung von Sprycel sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung / Anwendung»).
• -57658 (Swissmedic).
• +57658 (Swissmedic)
• -Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
• +Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• -Januar 2021.
• +November 2023