• -Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter chronischer Hepatitis B (s. «Klinische Studien»).
• +Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter chronischer Hepatitis B (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -* Endstadium des Nierenversagens.
• +* Endstadium des Nierenversagens
• -Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbividun nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing-Erfahrungen»).
• -Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelspannen oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -spannen oder -schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -spannen oder -schwächen beobachten.
• -In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2 oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• +Es wurde ferner über Fälle von Laktatazidose bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet. Die Fälle traten überwiegend sekundär zu anderen schwerwiegenden Erkrankungen (z.B. Rhabdomyolyse) und/oder begleitend zu Muskelerkrankungen (z.B. Myopathie, Myositis) auf. In manchen Fällen wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet, wenn die Laktatazidose sekundär zu einer Rhabdomyolyse aufgetreten war. Die Behandlung mit Sebivo sollte abgesetzt werden, wenn der klinische Befund oder der Laborbefund auf eine Laktatazidose hindeutet.
• +Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwächen beobachten.
• +In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin 600 mg täglich oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• -Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten rtN236T- Substitution behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5- facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.
• +Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitution rtN236T behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5- facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.
• -Der Metabolismus der folgenden an der Verstoffwechselung von Arzneimitteln beteiligten menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450 Isoenzymen in der Leber wurden bei Telbivudin-Konzentrationen die bis zu 12× höher waren als die üblichen Konzentrationen beim Menschen, in vitro nicht gehemmt: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.
• +Der Metabolismus vermittelt durch die folgenden menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450 Leber-Isoenzyme, die an der Verstoffwechselung von Arzneimittel beteiligt sind, wurde bei bis zu 12× höheren Telbivudin-Konzentrationen als beim Menschen üblich in vitro nicht gehemmt: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.
• -Obwohl pegyliertes Interferon-alfa 2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon-alfa 2a gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.
• +Obwohl pegyliertes Interferon alfa-2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Nervensystem
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten: Laktatazidose*.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• -Häufig: Rash.
• -Muskelskelettsystem
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Ausschlag.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Sehr selten: Rhabdomyolyse*.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedoch nicht in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Hand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die Telbivudin in klinischen Studien erhielten (n = 8.914).
• -Postmarketing-Erfahrungen
• -Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden aufgrund von spontanen Postmarketing-Berichten identifiziert und sind nach System-Organ-Klassen gegliedert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
• -Muskelskelettsystem
• -Es wurde sehr selten über Rhabdomyolyse berichtet.
• -Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition um das natürliche Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50 = 0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50 = 0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.
• +Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition mit dem natürlichem Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50 = 0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50 = 0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.
• -Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung (104 Wochen) mit Telbivudin wurden in zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien an 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht (007 GLOBE und NV-02B-015). Die Patienten waren 16 Jahre oder älter, litten unter chronischer, durch Leberbiopsie nachgewiesener Hepatitis B, hatten Anzeichen einer HBV-Infektion mit viraler Replikation (HBsAg-positiv, HBeAg-positiv oder HBeAg-negativ, HBV-DNA nachweisbar mittels PCR-Assay) und hatten ≥1.3-fach über dem oberen Normalwert (Upper limit of normal, ULN) erhöhte ALT-Werte.
• +Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung (104 Wochen) mit Telbivudin wurden in zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien an 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung untersucht (007 GLOBE und NV-02B-015). Die Patienten waren 16 Jahre oder älter, litten unter chronischer, durch Leberbiopsie nachgewiesener Hepatitis B, hatten Anzeichen einer HBV-Infektion mit viraler Replikation (HBsAg-positiv, HBeAg-positiv oder HBeAg-negativ, HBV-DNA nachweisbar mittels PCR-Assay) und hatten ≥1.3-fach über dem oberen Normalwert (Upper limit of normal, ULN) erhöhte ALT-Werte.
• -Bei der 007 «GLOBE»-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 1'367 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat. Nachdem alle Patienten die 52. Woche erreicht hatten, wurde die primäre Datenanalyse durchgeführt.
• -HBeAg-positive Patienten: Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren, 74% waren männlich, 82% waren Asiaten, 12% waren Kaukasier und 6% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor PCR Assay bestimmt, betrug 9.52 log10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT lag bei ca. 153 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 86% der Patienten auswertbar.
• -HBeAg-negative Patienten: Das mittlere Alter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren Männer, 65% waren Asiaten, 23% waren Kaukasier und 11% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor PCR Assay gemessen, betrug 7.54 log10 Kopien/ml und der mittlere Serumspiegel von ALT lag bei ca. 140 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 92% der Patienten auswertbar.
• +Bei der 007 «GLOBE»-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 1'367 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat. Nachdem alle Patienten die 52. Woche erreicht hatten, wurde die primäre Datenanalyse durchgeführt.
• +HBeAg-positive Patienten: Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren, 74% waren männlich, 82% waren Asiaten, 12% waren Kaukasier und 6% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay bestimmt, betrug 9.52 log10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT lag bei ca. 153 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 86% der Patienten auswertbar.
• +HBeAg-negative Patienten: Das mittlere Alter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren Männer, 65% waren Asiaten, 23% waren Kaukasier und 11% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay gemessen, betrug 7.54 log10 Kopien/ml und der mittlere Serumspiegel von ALT lag bei ca. 140 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 92% der Patienten auswertbar.
• -1 Roche COBAS Amplicor Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml).
• +1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml).
• -3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBeAg bei Baseline.
• +3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nachweisbarer HBeAg bei Baseline.
• -Die Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der GLOBE (NV-02B-007) Studie wurden von der Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei der Studie NV-02B-015 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 332 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen chinesischen Patienten mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat (Zusammengefasst in Tabelle 7).
• +Die Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der GLOBE (NV-02B-007) Studie wurden von der Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei der Studie NV-02B-015 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 332 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen chinesischen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat (Zusammengefasst in Tabelle 7).
• -1 Roche COBAS Amplicor Assay (LLOQ ≤300 copies/ml).
• +1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 copies/ml).
• -Bei der Studie CLDT600A2303 handelt es sich um eine offene 104-wöchige Verlängerungsstudie bis zu 208 Wochen mit kontinuierlicher Telbivudin-Behandlung bei Patienten, welche vorhergehend in Studie 007 GLOBE oder NV-02B-015 behandelt wurden. Es wurde eine Untergruppe von 502 Patienten ausgewertet (293 HBeAg-positive und 209 HBeAg-negative Patienten, ausgenommen solche mit virologischem Durchbruch und bestätigter genotypischer Resistenz bei Studienantritt in CLDT600A2303). In Woche 156 und 208 hatten die meisten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen (<300 Kopien/ml) und normalisierte ALT. Patienten mit nicht nachweisbaren HBV-DNA-Konzentrationen in Woche 24 hatten bessere Resultate in Woche 156 und 208 (s. Tabelle 8).
• +Bei der Studie CLDT600A2303 handelt es sich um eine offene 104-wöchige Verlängerungsstudie bis zu 208 Wochen mit kontinuierlicher Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, welche vorhergehend in Studie 007 GLOBE oder NV-02B-015 behandelt wurden. Es wurde eine Untergruppe von 502 Patienten ausgewertet (293 HBeAg-positive und 209 HBeAg-negative Patienten, ausgenommen solche mit virologischem Durchbruch und bestätigter genotypischer Resistenz bei Studienantritt in CLDT600A2303). In Woche 156 und 208 hatten die meisten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen (<300 Kopien/ml) und normalisierte ALT. Patienten mit nicht nachweisbaren HBV-DNA-Konzentrationen in Woche 24 hatten bessere Resultate in Woche 156 und 208 (s. Tabelle 8).
• -Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24 (n=179) 97.8% (175/179) 96.5% (166/172) 86.7% (143/165) 87.5% (126/144)
• +Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24 (n=179) 97.8% (175/179) 96.5% (166/172) 86.7% (143/165) 87.5% (126/144)
• -N=57 Baseline Mittelwert (SD) Nach Behandlung Mittelwert (SD) Reduktion von Baseline bis nach der Behandlung Mittelwert (SD) P
• +n=57 Baseline Mittelwert (SD) Nach Behandlung Mittelwert (SD) Reduktion von Baseline bis nach der Behandlung Mittelwert (SD) P
• -Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer mittleren Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.
• +Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mediane Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer medianen Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.
• -Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.
• +Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min/1.73 m2 zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.
• -Die kumulativen genotypischen Raten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.
• -In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Raten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.
• +Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.
• +In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Resistenzraten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.
• -Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische Exposition in Ratten 2.5 mal höher als die beim Menschen erreichte bei gleicher Dosis.
• -Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 1'000 mg/kg/d und Expositionsspiegel von 6- bis 37 x höher als diejenigen unter therapeutischer Dosierung (600 mg/d) beim Menschen.
• +Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische Exposition in Ratten 2.5 mal höher als die beim Menschen.
• +Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen von bis zu 1'000 mg/kg/d, was einer 6- bis 37× höheren Exposition als diejenigen unter therapeutischer Dosierung (600 mg/d) beim Menschen entspricht.
• -Dezember 2014.
• +Dezember 2017.