• -Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum
• +Pioglitazonum ut Pioglitazoni Hydrochloridum, Metformini Hydrochloridum
• -Competact ist als Therapie der 2. Wahl in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung von – insbesondere übergewichtigen - Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 indiziert, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis von oralem Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
• -Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• +Competact ist als Therapie der 2. Wahl in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung von - insbesondere übergewichtigen - Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 indiziert, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis von oralem Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
• +Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob sie angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verringerten Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme“, unter „Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz“).
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verringerten Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden (siehe "Kontraindikationen“ und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, unter "Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz“).
• -Competact darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (siehe „Kontraindikationen“). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.
• +Competact darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (siehe "Kontraindikationen“). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.
• -•Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione, Metformin Hydrochlorid oder einen der Hilfsstoffe in Competact
• -•Diabetes mellitus vom Typ 1
• -•Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention
• -•Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit
• -•Ungeklärte Hämaturie
• -•Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock
• -•Leberinsuffizienz
• -•Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus
• -•Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma
• -•Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min).
• -•Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können wie z.B. Dehydratation (Diarrhoe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie)
• -•Intravaskuläre Verabreichung jodhaltiger Kontrastmittel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -•Schwangerschaft
• -•Stillzeit
• +-Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione, Metformin-Hydrochlorid oder einen der Hilfsstoffe in Competact
• +-Diabetes mellitus vom Typ 1
• +-Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention
• +-Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit
• +-Ungeklärte Hämaturie
• +-Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock
• +-Leberinsuffizienz
• +-Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus
• +-Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma
• +-Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min)
• +-Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können wie z.B. Dehydratation (Diarrhoe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie)
• +-Intravaskuläre Verabreichung jodhaltiger Kontrastmittel (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• +-Schwangerschaft
• +-Stillzeit
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe „Überdosierung“).
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe "Überdosierung“).
• -Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR < 60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. "Kontraindikationen").
• -•einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• -•nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt,
• -•Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• +einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• +nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt,
• +-Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• -Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT > 2,5 x höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
• +Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5 x höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
• -In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 - 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• +In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 – 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• -Die intravaskuläre Applikation von Iod-haltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR < 60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• +Die intravaskuläre Applikation von Iod-haltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• -Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 - 4% und des Hämatokrits um 3,6 - 4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 - 2% und des Hämatokrits um 1 - 3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
• +Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 – 4% und des Hämatokrits um 3,6 – 4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 – 2% und des Hämatokrits um 1 – 3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
• -•Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
• -•Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
• -•Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +-Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
• +-Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
• +Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. "Unerwünschte Wirkungen").
• -Pioglitazon
• +Pioglitazon:
• -Metformin
• +Metformin:
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9 - 20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9 – 20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Diuretika
• -Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Alkohol
• -Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• +Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• +Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• +In einer CYP2C8-Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden.
• +
• -Competact soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
• +Competact soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen“).
• -Sowohl mit Competact, Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurden klinische Studien durchgeführt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Die Bioäquivalenz von Competact mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Sowohl mit Competact Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurden klinische Studien durchgeführt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Bioäquivalenz von Competact mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik“).
• -Häufig: Anämie.
• +Häufig: Anämie
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Sehr selten: Laktatazidose.
• +Häufig: Gewichtszunahme
• +Sehr selten: Laktatazidose
• -Häufig: Kopfschmerzen, metallischer Geschmack.
• +Häufig: Kopfschmerzen, metallischer Geschmack
• -Häufig: Sehstörungen.
• +Häufig: Sehstörungen
• -Selten: Herzinsuffizienz.
• +Selten: Herzinsuffizienz
• -Häufig: Ödeme.
• +Häufig: Ödeme
• -Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5 - 15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen und Appetitverlust.
• +Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen und Appetitverlust
• -Gelegentlich: Flatulenz.
• +Gelegentlich: Flatulenz
• -Sehr selten: abnormale Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Sehr selten: abnormale Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel)
• -Häufig: Arthralgien, Myalgie, Rückenschmerzen.
• +Häufig: Arthralgien, Myalgie, Rückenschmerzen
• -Häufig: Hämaturie.
• +Häufig: Hämaturie
• -Häufig: erektile Dysfunktion.
• -Untersuchungen
• +Häufig: erektile Dysfunktion
• +Untersuchungen:
• -Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Selten: Sinusitis, Schlaflosigkeit.
• +Selten: Sinusitis, Schlaflosigkeit
• -Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• -Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel.Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie
• +Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria
• +Pharmakodynamik
• -Die zweimal tägliche Gabe der Tablette mit einer Fixkombination von Pioglitazon 15 mg/850 mg Metformin (n=201), Pioglitazon 15 mg zweimal täglich (n=189), und Metformin 850 mg zweimal täglich (n=210) wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem mittleren Baseline HbA1c Wert von 9,5% in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Die ursprüngliche antidiabetische Medikation wurde 12 Wochen vor Messung der Baseline abgesetzt. Nach 24-wöchiger Behandlung war der primäre Endpunkt, die mittlere Änderung des HbA1c von Baseline -1,83% in der Gruppe, die mit der Fixkombination behandelt wurde, im Vergleich zu -0,96% in der Pioglitazon- (p < 0.0001) und -0,99% in der Metformin-Gruppe (p < 0.0001).
• +Die zweimal tägliche Gabe der Tablette mit einer Fixkombination von Pioglitazon 15 mg/850 mg Metformin (n=201), Pioglitazon 15 mg zweimal täglich (n=189), und Metformin 850 mg zweimal täglich (n=210) wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem mittleren Baseline HbA1c Wert von 9,5% in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Die ursprüngliche antidiabetische Medikation wurde 12 Wochen vor Messung der Baseline abgesetzt. Nach 24-wöchiger Behandlung war der primäre Endpunkt, die mittlere Änderung des HbA1c von Baseline -1,83% in der Gruppe, die mit der Fixkombination behandelt wurde, im Vergleich zu -0,96% in der Pioglitazon- (p<0.0001) und -0,99% in der Metformin-Gruppe (p<0.0001).
• -Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPAR γ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
• +Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPARγ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
• -Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
• -Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.
• -Metformin kann über drei Mechanismen wirken
• +Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
• -Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.
• +Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittelund Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.
• -Typ 2-Diabetes
• +Klinische Wirksamkeit
• +Pioglitazon
• +In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
• +Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
• +Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.
• +Metformin
• -Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• +Pioglitazon
• +Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 – 60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4 – 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• +Metformin
• +Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.
• +Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steadystate-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Pioglitazon
• +Metformin
• +Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• +Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• +Pioglitazon
• +Metformin
• +Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
• +Elimination
• +Pioglitazon
• +Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmass im Urin (45%) wiedergefunden. M-III wird nicht über die Nieren eliminiert.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5 – 6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.
• +Metformin
• +Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Stunden. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• +Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
• +Pioglitazon
• +
• -Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik im Steadystate ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
• -Absorption
• -Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50 - 60%.
• -Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500 - 2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24 - 48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• -Distribution
• -Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 - 276 l.
• -Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• -Metabolismus
• -Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Stunden. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität
• +Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen zur Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.
• +Reproduktionstoxizität
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• +Inkompatibilitäten
• +n.a.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Keine Daten
• +Hinweise für die Handhabung
• +n.a.
• -November 2016
• +Mai 2021