• -Filmtabletten zu 15 mg Pioglitazon / 850 mg Metformin-Hydrochlorid.
• +Filmtabletten zu 15 mg Pioglitazon/850 mg Metformin-Hydrochlorid.
• -Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Reevaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.
• +Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Re-Evaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.
• -Die übliche Dosis beträgt 2 x täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 30 mg Pioglitazon plus 1700 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag. Die Dosis kann auf 3 x täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 45 mg Pioglitazon plus 2550 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag, erhöht werden. Eine Dosistitration mit Pioglitazon als Zusatz zur Metformin-Dosis kann in Betracht gezogen werden, bevor der Patient auf Competact umgestellt wird. Die Einnahme von Competact mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit kann die durch Metformin hervorgerufenen gastrointestinalen Symptome reduzieren.
• -Spezielle DosierungsanweisungenÄltere PatientenDa Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verringerten Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme“, unter „Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz“). Patienten mit NiereninsuffizienzCompetact darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (siehe „Kontraindikationen“). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.
• -Patienten mit LeberinsuffizienzCompetact soll bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen"). Kinder und JungendlicheEs sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pioglitazon bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar. Competact darf bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden.
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• +Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 30 mg Pioglitazon plus 1700 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag. Die Dosis kann auf 3× täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 45 mg Pioglitazon plus 2550 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag, erhöht werden.
• +Eine Dosistitration mit Pioglitazon als Zusatz zur Metformin-Dosis kann in Betracht gezogen werden, bevor der Patient auf Competact umgestellt wird.
• +Die Einnahme von Competact mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit kann die durch Metformin hervorgerufenen gastrointestinalen Symptome reduzieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verringerten Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Competact darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Competact soll bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Es sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pioglitazon bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar. Competact darf bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden.
• -·Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können wie Dehydratation, schwere Infektionen, hohes Fieber, Harnwegsinfektionen.
• -·intravaskuläre Verabreichung jodhaltiger Kontrastmittel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +·Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können wie z.B. Dehydratation (Diarrhoe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• +·Intravaskuläre Verabreichung jodhaltiger Kontrastmittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -In den bislang bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände, reduziert werden.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 bis 5 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +In den meisten der bislang bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren und sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwere Diarrhoe oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder Hypoxie führen (wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis oder Schock), reduziert werden.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe „Überdosierung“).
• -NierenfunktionWeil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollten die Serumkreatininwerte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden: ·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nichtsteroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte. Flüssigkeitsretention und HerzinsuffizienzPioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.Da nichtsteroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen. Ältere PatientenDie Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. BlasenkrebsFälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten. LeberfunktionDie Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5 x höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -GewichtszunahmeIn kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 – 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
• -Chirurgische EingriffeMetformin sollte 48 Stunden vor einer geplanten grösseren Operation abgesetzt und frühestens 48 Stunden danach wieder eingenommen werden.
• -Iodhaltige KontrastmittelWeil die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) zu einem Nierenversagen führen kann, sollte Metformin vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.
• -HämatologieAls Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 – 4% und des Hämatokrits um 3,6 – 4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 – 2% und des Hämatokrits um 1 – 3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet. AugenUnter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit Verschlechterung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden. KnochenBei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden. WeiteresDurch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe "Schwangerschaft / Stillzeit").
• -
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe «Überdosierung»).
• +Nierenfunktion
• +Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
• +·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• +·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt,
• +·Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• +Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
• +Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz
• +Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.
• +Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
• +Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.
• +Ältere Patienten
• +Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.
• +Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• +Blasenkrebs
• +Bei der Indikationsstellung ist zu berücksichtigen, dass Pioglitazon mit einem gering erhöhten Risiko von Blasenkrebs in Verbindung gebracht wird. Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen.
• +Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetes-Patienten hin, wobei nicht alle Studien ein signifikant erhöhtes Risiko identifiziert haben. Eine Assoziation zwischen der kumulierten Expositionsdauer und erhöhtem Blasenkrebsrisiko wurde in einigen Studien nicht belegt, in anderen schon. Die inkonsistenten Ergebnisse und die inhärenten Beschränkungen in einigen dieser Studien schliessen eine endgültige Bewertung der Beobachtungsdaten aus.
• +Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.
• +Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.
• +Leberfunktion
• +Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5× höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
• +Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• +Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• +Gewichtszunahme
• +In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• +Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
• +Chirurgische Eingriffe
• +Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten grösseren Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• +Iodhaltige Kontrastmittel
• +Die intravaskuläre Applikation von Iod-haltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• +Kardiale Funktion
• +Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und de-kompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
• +Hämatologie
• +Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
• +Augen
• +Unter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit Verschlechterung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden.
• +Knochen
• +Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.
• +Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden.
• +Ovulation
• +Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
• +·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
• +·Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon.
• -In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von CYP-Subtypen durch Pioglitazon. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden sind nicht zu erwarten.
• +In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon. In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von CYP-Subtypen durch Pioglitazon. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden sind nicht zu erwarten.
• -Da nichtsteroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.
• +Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung der im folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Competact sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Competact sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Competact sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Competact sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9 – 20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• +Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -SchwangerschaftEs liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung am Menschen vor, um die Sicherheit von Competact während der Schwangerschaft zu belegen. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dieses ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie der Mutter verringert und die Insulinresistenz erhöht, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar. Competact soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
• -StillzeitPioglitazon und Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon oder Metformin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher soll Competact in der Stillzeit nicht angewendet werden.
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• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung am Menschen vor, um die Sicherheit von Competact während der Schwangerschaft zu belegen.
• +Pioglitazon:
• +In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dieses ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie der Mutter verringert und die Insulinresistenz erhöht, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar.
• +Metformin:
• +Bei geringen Fallzahlen wurden bisher beim Menschen keine Missbildungen beobachtet. Es sind aber keine epidemiologischen Daten verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert. In Tierstudien wurden keine schädlichen Wirkungen von Metformin in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt.
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollte der Diabetes nicht mit Metformin behandelt werden, sondern die Blutzuckerspiegel sollten mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden. Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Competact soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Stillzeit
• +Pioglitazon und Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon oder Metformin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher soll Competact in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Sowohl mit Competact, Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurden klinische Studien durchgeführt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Die Bioäquivalenz von Competact mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Unerwünschte Wirkungen, die (mit > 0,5 %) häufiger als unter Placebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Studien Pioglitazon in Kombination mit Metformin erhielten, sind im Folgenden nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000).
• +Sowohl mit Competact, Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurden klinische Studien durchgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Bioäquivalenz von Competact mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Unerwünschte Wirkungen, die (mit >0,5%) häufiger als unter Placebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Studien Pioglitazon in Kombination mit Metformin erhielten, sind im Folgenden nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).
• -Neoplasmen
• -Gelegentlich: Blasenkrebs
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Blasenkrebs.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
• -Stoffwechsel und Ernährung
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Augen
• +Erkrankungen des Nervensystem
• +Häufig: Kopfschmerzen, metallischer Geschmack.
• +Augenerkrankungen
• -Herz und Gefässe
• -Häufig: Ödeme.
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen und Appetitverlust.
• -Häufig: metallischer Geschmack.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Ödeme.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen und Appetitverlust.
• +Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
• -Leber
• -Sehr selten: Transaminaseerhöhung, Leberinsuffzienz
• -Muskelskelettsystem
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: abnormale Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Untersuchungen:
• +Häufig: Erhöhung der LDH, Erhöhung der Kreatinphosphokinase
• +PMS-Erfahrung
• +Seit Markteinführung wurden selten Fälle von Herzinsuffizienz, erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulärer Dysfunktion berichtet, dies v.a. bei älteren Patienten mit kardialer Vorbelastung sowie bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Leberveränderungen über einen tödlichen Verlauf berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
• +Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Blasenkrebs
• +Gelegentlich: Blasenkrebs.
• -PMS-Erfahrung
• -Seit Markteinführung wurden selten Fälle von Herzinsuffizienz, erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulärer Dysfunktion berichtet, dies v.a. bei älteren Patienten mit kardialer Vorbelastung sowie bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Leberveränderungen über einen tödlichen Verlauf berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
• -Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel, Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• +Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel.
• +Funktionsstörungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• -Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor g, PPARg) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
• +Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPARγ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
• -Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose. Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und induziert daher keine Hypoglykämie.
• +Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel.
• +Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und induziert bei alleiniger Anwendung daher keine Hypoglykämie.
• -Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 – 60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4 – 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• -Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80 %.
• +Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• +Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist >80%.
• -Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Hierbei sind CYP2A1, 3A4, 2C8 und 2C9 beteiligt. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• +Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5 – 6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
• -Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steadystate-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.
• +Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Pädiatrie
• +Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• +
• -In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.
• +In toxikologischen Studien trat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.
• -Daten aus präklinischen Studien zur Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.
• +Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.
• +Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.
• +Mutagenität
• +Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Micronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.
• +Karzinogenität
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen
• -HaltbarkeitCompetact darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
• -Besondere LagerungshinweiseNicht über 25°C lagern.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
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• +Haltbarkeit
• +Competact darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -April 2012
• +November 2016.