• -Tage 1 – 3: 1× tgl. 0.5 mg
• -Tage 4 – 7: 2× tgl. 0.5 mg
• -Tag 8 – Ende der Behandlung: 2× tgl. 1 mg
• +Tage 1-3: 1× tgl. 0.5 mg
• +Tage 4-7: 2× tgl. 0.5 mg
• +Tag 8–Ende der Behandlung: 2× tgl. 1 mg
• -Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Für Patienten, welche nach 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird ein weiterer 12wöchiger Behandlungszyklus mit zweimal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen für eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.
• +Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Für Patienten, welche nach 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird ein weiterer 12-wöchiger Behandlungszyklus mit zweimal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen für eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.
• -Bei Patienten, die mit Champix behandelt wurden, traten schwere neuropsychiatrische Symptome auf. Einige Fälle, in denen der Patient mit dem Rauchen aufgehört hat, könnten durch die Symptome des Nikotinentzugs selbst erschwert worden sein. Allerdings traten einige dieser Symptome bei Patienten auf, die weiterhin rauchten. Alle Patienten, die mit Champix behandelt werden, sollten auf neuropsychiatrische Symptome überwacht werden. Dazu gehören Veränderungen des Verhaltens oder Denkens, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, aggressives Verhalten, Agitation, depressive Stimmungslage, Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Diese Symptome sowie die Verschlechterung einer vorbestehenden psychiatrischen Erkrankung wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung bei einigen Patienten beobachtet, die versuchten mit dem Rauchen aufzuhören und dabei Champix einnahmen. In vielen Fällen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Behandlung mit Champix, aber in einigen Fällen blieben die Symptome bestehen. Deshalb sollte eine fortlaufende Nachbetreuung erfolgen, bis die Symptome abgeklungen sind. Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen Erkrankungen, wie Schizophrenie, bipolare affektive Störungen und Major Depression nahmen nicht an den Prämarketing-Studien mit Champix teil. Aus nachfolgenden Raucherentwöhnungsstudien sind Daten verfügbar von Patienten mit Major Depression sowie in begrenztem Umfang von Patienten mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Schwere neuropsychiatrische Ereignisse wurden in Metaanalysen von klinischen Studien und unabhängigen Anwendungsbeobachtungen untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• -Patienten sowie deren Familien und/oder Betreuer sollte empfohlen werden, Vareniclin nicht mehr weiter einzunehmen und sofort den Arzt zu kontaktieren, wenn Veränderungen des Verhaltens oder Denkens, Agitation oder depressive Stimmungslage auftreten, welche nicht typisch für den Patienten sind, oder wenn der Patient Suizidgedanken oder –verhalten entwickelt. Die Patienten sollten ermutigt werden, vor Therapiebeginn jegliche psychiatrische Erkrankung in der Vorgeschichte zu melden.
• +Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von Champix das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und versuche berichtet.
• +In einer gross angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion, Nikotinersatztherapie (NRT) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten, sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen, war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem primären Endpunkt verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
• +Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.
• +Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können. Falls unter der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eine erneute Abwägung der Behandlungsmöglichkeiten vornehmen muss.
• +Psychiatrische Vorerkrankungen
• +Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z.B. Depressionen) in Verbindung gebracht.
• +Aus Raucherentwöhnungsstudien mit Champix liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
• +Bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.
• -In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Krampfanfälle bei Vareniclin-Patienten mit oder ohne solchen Ereignissen in der Vorgeschichte berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden. Vareniclin sollte jedoch bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Zuständen, welche potenziell die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, mit Vorsicht angewendet werden.
• +In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Krampfanfälle bei Vareniclin-Patienten mit oder ohne solche Ereignisse in der Vorgeschichte berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden. Vareniclin sollte jedoch bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Zuständen, welche potenziell die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -In einer Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung wurde bei Patienten unter einer Behandlung mit Champix häufiger über gewisse kardiovaskuläre Ereignisse berichtet (wie z.B. nicht-tödliche Herzinfarkte, siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien, einschliesslich der Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung, zeigte ähnliche Resultate (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.
• +In einer Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung wurde bei Patienten unter einer Behandlung mit Champix häufiger über gewisse kardiovaskuläre Ereignisse berichtet (wie z.B. nicht-tödliche Herzinfarkte, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien, einschliesslich der Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung, zeigte ähnliche Resultate (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.
• -Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Champix behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.
• -Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11.4% für Vareniclin im Vergleich zu 9.7% unter Plazebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2.7% vs. 0.6% unter Plazebo), Kopfschmerzen (0.6% vs. 1.0% unter Plazebo), Schlaflosigkeit (1.3% vs. 1.2% unter Plazebo) sowie abnorme Träume (0.2% vs. 0.2% unter Plazebo).
• -Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Klasse und Häufigkeit geordnet (sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000)). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 placebokontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5000 Patienten, die mit Champix behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (kursiv), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.
• +Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Champix behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im Allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.
• +Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11.4% für Vareniclin im Vergleich zu 9.7% unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2.7% vs. 0.6% unter Placebo), Kopfschmerzen (0.6% vs. 1.0% unter Placebo), Schlaflosigkeit (1.3% vs. 1.2% unter Placebo) sowie abnorme Träume (0.2% vs. 0.2% unter Placebo).
• +Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und innerhalb derselben in absteigender Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 Placebo-kontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5000 Patienten, die mit Champix behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (mit [*] gekennzeichnet), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.
• -Häufig: Bronchitis, Sinusitis.
• -Gelegentlich: Pilzinfektion, virale Infektion.
• +Häufig: Sinusitis, Bronchitis.
• +Gelegentlich: virale Infektion, Pilzinfektion.
• -Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit.
• +Häufig: gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, verminderter Appetit.
• -Gelegentlich: Panikreaktionen, Denkstörung, Ruhelosigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, verstärkte Libido, verminderte Libido.
• -Selten: Dysphorie, Bradyphrenie.
• -Nicht bekannt: Suizidgedanken, Psychose, Aggression, Verhaltensstörung.
• +Gelegentlich: Ruhelosigkeit, verminderte Libido, Panikreaktionen, Stimmungsschwankungen, verstärkte Libido, Denkstörung, Depression*, Angstzustände*, Halluzinationen*.
• +Selten: Bradyphrenie, Dysphorie.
• +Nicht bekannt: Suizidgedanken*, Psychose*, Aggression*, Verhaltensstörung*.
• -Gelegentlich: Hypertonus, Tremor, Lethargie, Hypaesthesie, Krampfanfall.
• -Selten: Schlaganfall, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie, Störung des zirkadianen Schlafrhythmus.
• +Gelegentlich: Lethargie, Hypaesthesie, Tremor, Krampfanfall.
• +Selten: Hypogeusie, Schlaganfall, Störung des zirkadianen Schlafrhythmus, Hypertonus, Dysarthrie, Koordinationsstörungen.
• -Gelegentlich: Konjunktivitis, Verfärbung der Sklera, Augenschmerzen, Mydriasis, Kurzsichtigkeit, verstärkter Tränenfluss.
• -Selten: Skotom, Photophobie.
• +Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen.
• +Selten: verstärkter Tränenfluss, Kurzsichtigkeit, Photophobie, Mydriasis, Verfärbung der Sklera, Skotom.
• -Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, Erhöhung der Herzfrequenz.
• -Selten: Vorhofflimmern, ST-Senkung im EKG, Abflachung der T-Welle.
• -Nicht bekannt: Myokardinfarkt.
• +Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris, Tachykardie, Erhöhung der Herzfrequenz.
• +Selten: Abflachung der T-Welle, Vorhofflimmern, ST-Senkung im EKG.
• +Nicht bekannt: Myokardinfarkt*.
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Gelegentlich: Entzündung der oberen Luftwege, Kongestion im Respirationstrakt, Dysphonie, allergische Rhinitis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizung im Hals, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Hustensyndrom der oberen Luftwege, Rhinorrhoe.
• -Selten: Schnarchen.
• +Häufig: Husten, Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Rhinorrhoe, Reizung im Hals, allergische Rhinitis, Entzündung der oberen Luftwege, Dysphonie, Kongestion im Respirationstrakt, Hustensyndrom der oberen Luftwege.
• +Selten: pharyngolaryngeale Schmerzen, Schnarchen.
• -Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Erbrechen, Verstopfung, Diarrhoe, abdominales Spannungsgefühl, Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und abdominale Beschwerden), Zahnschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: Blutstuhl, Gastritis, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, abnormale Faeces, Eruktation, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen, belegte Zunge.
• -Selten: Hämatemesis.
• +Häufig: Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und abdominale Beschwerden), Verstopfung, Blähungen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, abdominales Spannungsgefühl, Zahnschmerzen, gastroösophagealer Reflux.
• +Gelegentlich: Gastritis, Eruktation, Blutstuhl, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten.
• +Selten: abnormale Faeces, belegte Zunge, Hämatemesis.
• -Gelegentlich: Erythema, Akne, übermässige Transpiration, nächtliches Schwitzen.
• -Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme, Angioödem.
• +Gelegentlich: übermässige Transpiration, Akne, nächtliches Schwitzen, Erythema.
• +Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen* einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom* und Erythema Multiforme*, Angioödem*.
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Brustwandschmerzen, Rippenknorpelentzündung.
• -Selten: Gelenksteifigkeit.
• +Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe, muskuloskeletale Brustschmerzen.
• +Selten: Gelenksteifigkeit, Rippenknorpelentzündung.
• -Selten: Glykosurie, Polyurie.
• +Selten: Polyurie, Glykosurie.
• -Gelegentlich: Menorrhagie, vaginaler Ausfluss.
• -Selten: Sexuelle Dysfunktion.
• +Gelegentlich: Menorrhagie.
• +Selten: vaginaler Ausfluss, sexuelle Dysfunktion.
• -Häufig: Brustkorbschmerzen, Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Kältegefühl, Asthenie, Malaise, Zyste.
• +Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerzen.
• +Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, Fieber, Asthenie, Malaise, grippeähnliche Erkrankung, Zyste, Kältegefühl.
• -Gelegentlich: Abnormaler Leberfunktionstest, Spermienanalyse anormal, Erhöhung des C-reaktiven Proteins, erniedrigtes Blutkalzium.
• +Gelegentlich: abnormaler Leberfunktionstest, Spermienanalyse anormal, Erhöhung des C-reaktiven Proteins, erniedrigtes Blutkalzium.
• -Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3500-fach als an α7, >20000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2000-fach).
• +Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3'500-fach als an α7, >20'000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2'000-fach).
• -Die Wirksamkeit von Champix zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit von Champix zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2'619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.
• -Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Champix zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
• +Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Champix zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
• -In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0.0001) bei Patienten, die Champix erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.91 resp. 3.85 mal höher unter Champix als unter Placebo und 1.96 resp. 1.89 mal höher unter Champix als unter Bupropion.
• +In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0.0001) bei Patienten, die Champix erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.91- resp. 3.85mal höher unter Champix als unter Placebo und 1.96- resp. 1.89mal höher unter Champix als unter Bupropion.
• - Studie 1 n=1022 Studie 2 n=1023
• -4W-CQR (Woche 9-12) CA Rate (Woche 9-52) LTQR (Woche 52) 4W CQR (Woche 9-12) CA Rate (Woche 9-52) LTQR (Woche 52)
• + Studie 1 n=1'022 Studie 2 n=1'023
• +4W-CQR Woche 9-12 CA Rate Woche 9-52 LTQR Woche 52 4W CQR Woche 9-12 CA Rate Woche 9-52 LTQR Woche 52
• -Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2.66 resp. 3.13 mal höher unter Champix als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.30 resp. 2.40 mal höher unter Champix als unter Placebo.
• +Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2.66- resp. 3.13mal höher unter Champix als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.30- resp. 2.40mal höher unter Champix als unter Placebo.
• -Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Champix in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Champix. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Champix (2× tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
• +Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Champix in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Champix. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Champix (2× tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
• -Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12-wöchige Behandlung mit 2mal täglich 1 mg Champix im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12-wöchige Therapie mit Champix war 2.47mal höher als für Placebo (p<0.0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).
• +Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2mal täglich 1 mg Champix im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12wöchige Therapie mit Champix war 2.47mal höher als für Placebo (p<0.0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).
• -CA (Woche 13-24) 70.6%* 49.8%
• -CA (Woche 13-52) 44.0%** 37.1%
• -LTQR (nach 52 Wochen) 47.8%*** 40.7%
• +CA Woche 13-24 70.6%* 49.8%
• +CA Woche 13-52 44.0%** 37.1%
• +LTQR nach 52 Wochen 47.8%*** 40.7%
• -* p<0.0001 vs. Placebo, ** p=0.0126 vs. Placebo, *** p=0.0119 vs. Placebo
• +*p<0.0001 vs. Placebo, ** p=0.0126 vs. Placebo, *** p=0.0119 vs. Placebo
• -Wirksamkeit und Verträglichkeit von Champix wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Champix bzw. Placebo betrug 53.9% bzw. 19.4% (Differenz = 34.5%; 95% KI: 27.0% bis 42.0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Champix bei 35.2% gegenüber 12.7% unter Placebo (Differenz = 22.5%; 95% KI: 15.8% bis 29.1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstop innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
• +Wirksamkeit und Verträglichkeit von Champix wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Champix bzw. Placebo betrug 53.9% bzw. 19.4% (Differenz = 34.5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27.0%, 42.0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Champix bei 35.2% gegenüber 12.7% unter Placebo (Differenz = 22.5%; 95% KI: 15.8%, 29.1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstop innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
• -Champix wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
• -Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45.0% und 11.8% (Odds Ratio 7.08; 95% KI 4.34, 11.55; p<0.0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20.1% (Varenicline) im Vergleich zu 3.3% (Placebo) (Odds Ratio 9.00; 95% KI 3.97, 20.41; p<0.0001).
• +Champix wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
• +Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45.0% und 11.8% (Odds Ratio 7.08; 95% KI 4.34, 11.55; p<0.0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20.1% (Vareniclin) im Vergleich zu 3.3% (Placebo) (Odds Ratio 9.00; 95% KI 3.97, 20.41; p<0.0001).
• -Champix wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 1510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
• -Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniciclin bei 32.1% gegenüber 6.9% unter Placebo (Odds Ratio 8.74; 95% KI 6.09, 12.53; p<0.0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27.0% unter Vareniclin gegenüber 9.9% unter Placebo (Odds Ratio 4.02; 95% KI 2.94, 5.50; p<0.0001).
• +Champix wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
• +Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniclin bei 32.1% gegenüber 6.9% unter Placebo (Odds Ratio 8.74; 95% KI 6.09, 12.53; p<0.0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27.0% unter Vareniclin gegenüber 9.9% unter Placebo (Odds Ratio 4.02; 95% KI 2.94, 5.50; p<0.0001).
• -Champix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Champix 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Champix hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).
• +Champix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Champix 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Champix hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).
• -Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Champix systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7002 Patienten ein (4190 in der Champix-, 2812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.
• +Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Champix systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7'002 Patienten ein (4'190 in der Champix-, 2'812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.
• -Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Champix im Zeitraum der Behandlung zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 2.83 (95% KI: 0.76-10.55, p=0.12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 1.95 (95% KI: 0.79-4.82, p=0.15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6.5 MACE bzw. 6.3 MACE je 1000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Der Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichem kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Champix: 6 [0.14%], Placebo: 7 [0.25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Champix: 2 [0.05%], Placebo: 2 [0.07%]) waren in den Champix- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.
• +Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Champix im Zeitraum der Behandlung zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 2.83 (95% KI: 0.76, 10.55; p=0.12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 1.95 (95% KI: 0.79, 4.82; p=0.15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6.5 MACE bzw. 6.3 MACE je 1000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Der Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichem kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Champix: 6 [0.14%], Placebo: 7 [0.25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Champix: 2 [0.05%], Placebo: 2 [0.07%]) waren in den Champix- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.
• -Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35.9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20.3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15.6% resp. 10.4%).
• +Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35.9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20.3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15.6% resp. 10.4%).
• -Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6.0% bzw. 7.5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6.2% bzw. 5.8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebogruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.
• +Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6.0% bzw. 7.5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6.2% bzw. 5.8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.
• - Vareniclin n=256 Placebo n=269 Odds Ratio (95% KI), p-Wert
• + Vareniclin n=256 Placebo n=269 Odds Ratio (95% KI) p-Wert
• -Neuropsychiatrische Sicherheit
• -Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Beobachtungsstudien zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
• +Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
• +Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit N=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit N=3'984). Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form zweimal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/Tag mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid.
• +Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo für die nicht-psychiatrische Kohorte aller Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge, welche nur Ereignisse schwerer Intensität umfasst:
• + Nicht-psychiatrische Kohorte N=3'984
• +Vareniclin Bupropion NRT Placebo
• +Anzahl behandelter Patienten 990 989 1'006 999
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt NPS UE, n (%) 13 (1.3) 22 (2.2) 25 (2.5) 24 (2.4)
• +RD (95% KI) vs. Placebo -1.28 (-2.40, -0.15) -0.08 (-1.37, 1.21) -0.21 (-1.54, 1.12)
• +Zusammengesetzter Endpunkt NPS UE schwerer Ausprägung, n (%) 1 (0.1) 4 (0.4) 3 (0.3) 5 (0.5)
• +
• +UE=unerwünschtes Ereignis
• +Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt war in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
• +Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
• + Nicht-psychiatrische Kohorte N=3'984
• +Vareniclin N=990 n (%) Bupropion N=989 n (%) NRT N=1'006 n (%) Placebo N=999 n (%)
• +Während der Behandlung
• +Anzahl ausgewerteter Patienten 988 983 996 995
• +Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 7 (0.7) 4 (0.4) 3 (0.3) 7 (0.7)
• +Suizidales Verhalten 0 0 1 (0.1) 1 (0.1)
• +Suizidgedanken 7 (0.7) 4 (0.4) 3 (0.3) 6 (0.6)
• +Während der Nachbeobachtung
• +Anzahl ausgewerteter Patienten 807 816 800 805
• +Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 3 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.4) 4 (0.5)
• +Suizidales Verhalten 0 1 (0.1) 0 0
• +Suizidgedanken 3 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.4) 4 (0.5)
• +
• +Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
• +Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrische Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung:
• + Psychiatrische Kohorte N=4‘074
• +Vareniclin Bupropion NRT Placebo
• +Anzahl behandelter Patienten 1‘026 1‘017 1‘016 1‘015
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt NPS UE, n (%) 67 (6.5) 68 (6.7) 53 (5.2) 50 (4.9)
• +RD (95% KI) vs. Placebo 1.59 (-0.42, 3.59) 1.78 (-0.24, 3.81) 0.37 (-1.53, 2.26)
• +Komponenten d. primären Endpunkts NPS UE, n (%):
• +Angstzuständea 5 (0.5) 4 (0.4) 6 (0.6) 2 (0.2)
• +Depressiona 6 (0.6) 4 (0.4) 7 (0.7) 6 (0.6)
• +Gefühl der Abnormalitäta 0 1 (0.1) 0 0
• +Feindseligkeita 0 0 0 0
• +Agitationb 25 (2.4) 29 (2.9) 21 (2.1) 22 (2.2)
• +Aggressionb 14 (1.4) 9 (0.9) 7 (0.7) 8 (0.9)
• +Wahnvorstellungenb 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 0
• +Halluzinationenb 5 (0.5) 4 (0.4) 2 (0.2) 2 (0.2)
• +Mordgedankenb 0 0 0 0
• +Manienb 7 (0.7) 9 (0.9) 3 (0.3) 6 (0.6)
• +Panikb 7 (0.7) 16 (1.6) 13 (1.3) 7 (0.7)
• +Paranoiab 1 (0.1) 0 0 2 (0.2)
• +Psychosenb 4 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.3) 1 (0.1)
• +Suizidales Verhaltenb 1 (0.1) 1 (0.1) 0 1 (0.1)
• +Suizidgedankenb 5 (0.5) 2 (0.2) 3 (0.3) 2 (0.2)
• +Vollzogener Suizidb 0 0 0 0
• +Zusammengesetzter Endpunkt NPS UE schwerer Intensität, n (%) 14 (1.4) 14 (1.4) 14 (1.4) 13 (1.3)
• +
• +a Schweregrad = UE schwerer Intensität;
• +b Schweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
• +Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
• +Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
• + Psychiatrische Kohorte N=4'074
• +Vareniclin N=1'026 n (%) Bupropion N=1'017 n (%) NRT N=1'016 n (%) Placebo N=1'015 n (%)
• +Während der Behandlung
• +Anzahl ausgewerteter Patienten 1'017 1'012 1'006 1'006
• +Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 27 (2.7) 15 (1.5) 20 (2.0) 25 (2.5)
• +Suizidales Verhalten 0 1 (0.1) 0 2 (0.2)
• +Suizidgedanken 27 (2.7) 15 (1.5) 20 (2.0) 25 (2.5)
• +Während der Nachbeobachtung
• +Anzahl ausgewerteter Patienten 833 836 824 791
• +Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 14 (1.7) 4 (0.5) 9 (1.1) 11 (1.4)
• +Suizidales Verhalten 1 (0.1) 0 1 (0.1) 1 (0.1)
• +Suizidgedanken 14 (1.7) 4 (0.5) 9 (1.1) 11 (1.4)
• +
• +In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
• +Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
• +In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden.
• + Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte
• +CA Woche 9-12 n/N (%)
• +Vareniclin 382/1'005 (38.0%) 301/1'032 (29.2%)
• +Bupropion 261/1'001 (26.1%) 199/1'033 (19.3%)
• +NRT 267/1'013 (26.4%) 209/1'025 (20.4%)
• +Placebo 138/1'009 (13.7%) 117/1'026 (11.4%)
• +CA Woche 9-24 n/N (%)
• +Vareniclin 256/1'005 (25.5%) 189/1'032 (18.3%)
• +Bupropion 188/1'001 (18.8%) 142/1'033 (13.7%)
• +NRT 187/1'013 (18.5%) 133/1'025 (13.0%)
• +Placebo 106/1'009 (10.5%) 85/1'026 (8.3%)
• +
• +Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
• +Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
• -Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1907 Patienten (1130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (N=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (N=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
• +Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (N=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (N=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
• - Vareniclin N=1130 Placebo N=777
• + Vareniclin N=1'130 Placebo N=777
• -Relatives Risiko# (RR; 95% KI) 0.79 (0.46, 1.36)
• +Relatives Risiko # (RR; 95% KI) 0.79 (0.46, 1.36)
• -# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre.
• -Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8521 Patienten einschlossen (5072 Vareniclin, 3449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1.01 (95% KI: 0.88, 1.15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
• +# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
• +Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1.01 (95% KI: 0.88, 1.15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
• - Vareniclin N=5072 Placebo N=3449
• + Vareniclin N=5'072 Placebo N=3'449
• -Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1.14; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0.56–2.34 in der ersten Studie und 0.76; 95% KI: 0.40-1.46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0.85; 95% KI: 0.55-1.30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0.88; 95% KI: 0.52-1.49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
• +Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1.14; 95% (KI): 0.56, 2.34 in der ersten Studie und 0.76; 95% KI: 0.40, 1.46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0.85; 95% KI: 0.55, 1.30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0.88; 95% KI: 0.52, 1.49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
• -Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV = 50) im Steady-State.
• +Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV=50) im Steady-State.
• -Mai 2015.
• -LLD V014
• +Dezember 2016.
• +LLD V017