• -Wirkstoff: Carvedilolum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso.
• +Wirkstoffe
• +Carvedilolum.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso.
• -Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretica, Digoxin, ACE-Hemmer).
• +Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer).
• -Initial: Einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• +Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• +Erwachsene
• +
• -Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)
• +Leichte bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV)
• -Die Dosis von Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol Zentiva-Behandlung stabilisiert worden sein.
• +Die Dosis von Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol Zentiva-Behandlung stabilisiert worden sein.
• -Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder Bradycardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretica behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol Zentiva zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.
• +Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder der Bradykardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretika behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol Zentiva zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.
• -Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretica-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol Zentiva-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.
• +Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretika-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol Zentiva-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.
• -Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.
• -·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.
• -·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf).
• -·Allergische Rhinitis.
• -·Glottisödem.
• -·Cor pulmonale.
• -·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).
• -·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg).
• -·Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades.
• -·Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe).
• -·Kardiogener Schock.
• -·Herzinfarkt mit Komplikationen.
• -·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.
• -·Metabolische Azidose.
• -·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).
• -·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.
• -·Stillzeit.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen
• +·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
• +·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf)
• +·Allergische Rhinitis
• +·Glottisödem
• +·Cor pulmonale
• +·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block)
• +·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
• +·Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades
• +·Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe)
• +·Kardiogener Schock
• +·Herzinfarkt mit Komplikationen
• +·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz
• +·Metabolische Azidose
• +·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
• +·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
• +·Stillzeit
• -·Kindern.
• -·Labiler oder sekundärer Hypertonie.
• -·Instabiler Angina pectoris.
• -·Kompletten Schenkelblockbildern.
• +·Kindern
• +·Labiler oder sekundärer Hypertonie
• +·Instabiler Angina pectoris
• +·Kompletten Schenkelblockbildern
• -·Frischem Herzinfarkt.
• -·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase).
• -·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (alpha1-Rezeptorantagonisten).
• +·Frischem Herzinfarkt
• +·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
• +·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (Alpha1-Rezeptor-Antagonisten)
• -Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol Zentiva erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.
• +Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol Zentiva erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit betablockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.
• -In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kamen bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei placebobehandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während den ersten 30 Tagen der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretica und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
• +Bei Patienten mit gleichzeitiger linksventrikulärer Insuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretika und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
• -Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Zentiva mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol die Insulin-Resistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
• +Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Zentiva mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol die Insulinresistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
• -Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
• +Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykosylierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretica-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Zentiva-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretica und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Zentiva-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
• -Phäochromocytom
• -Patienten mit Phäochromocytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol behandelt werden. Obschon Carvedilol diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.
• +Phäochromozytom
• +Patienten mit Phäochromozytom dürfen nur bei ausreichender Alpha-Blockade mit Carvedilol behandelt werden. Obschon Carvedilol diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol bei Patienten mit Phäochromozytom Vorsicht geboten.
• -Bronchospastischen Erkrankungen
• +Bronchospastische Erkrankungen
• -Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf ein Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
• -·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• +·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• -·sie sollten Carvedilol Zentiva während dem Essen einnehmen;
• -·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;
• -·bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit kommen.
• +·herzinsuffiziente Patienten sollten Carvedilol Zentiva während des Essens einnehmen;
• +·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt mitteilen;
• +·bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einem verminderten Tränenfluss kommen.
• -Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung von Digoxin Plasmakonzentrationen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• -Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10-20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.
• +Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• +Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.
• -Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
• -Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R(+)-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S(-)-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• +Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
• +Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• -Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.
• +Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Beta-Blockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.
• -Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen, verstärken.
• +Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel verstärken, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen.
• -Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.
• +Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die Blutdruck- und Herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.
• -Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
• +Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Beta-Blocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.
• +Die Behandlung mit Beta-Rezeptoren-Blockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.
• -Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: Chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
• +Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• +Sehr selten: Psychosen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Synkope, Präsynkope.
• +Gelegentlich: Parästhesie.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge), Augenreizung.
• +Herzerkrankungen
• -Augenleiden
• -Häufig: Sehstörungen, Verminderte Tränensekretion (Trockenes Auge), Augenreizung.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypotonie.
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
• +Selten: Nasale Kongestion.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
• -Häufig: Ödeme, Schmerzen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
• +Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Synkope, Präsynkope.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
• -Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• -Sehr selten: Psychosen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
• -Selten: Nasale Kongestion.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
• -Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hypotonie.
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, Periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
• +Häufig: Ödeme, Schmerzen.
• -Metabolismus, Ernährungsstörungen
• -Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Alopezie.
• -Schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen der Nieren und Harnwege
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Alopezie, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
• -Die Resorption von Carvedilol im Magen- Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
• +Neben allgemeinen Massnahmen müssen gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
• +Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
• -Der β-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• +Der beta-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• -Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
• +Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
• -ATC-Code: C07AG02
• +ATC-Code
• +C07AG02
• -Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-, β1- und β2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R(+) und S(-)) besitzen die gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
• +Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der Alpha1-, Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R und S) besitzen die gleichen Alpha-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
• -Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S(-)-Enantiomer zurückzuführen.
• +Die betablockierende Wirkung ist für die Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S-Enantiomer zurückzuführen.
• -Carvedilol senkt durch selektive Blockade der α1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen α1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.
• -Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-density-Lipoproteinen zu Low-density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.
• +Carvedilol senkt durch selektive Blockade der Alpha1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen Alpha1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.
• +Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-Density-Lipoproteinen zu Low-Density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus.
• +
• -Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus β-Blockade und α1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.
• +Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus Beta-Blockade und Alpha1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.
• -Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich antiischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikusaktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.
• +Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich anti-ischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikus-Aktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.
• -Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretica, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12–14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II–III, behandelt während 26–52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
• -In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–III und einer Auswurffraktion von ≤0.35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6–12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
• -In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich den anderen Resultaten komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• +Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei Placebo-kontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks sowie der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12 bis 14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis III, behandelt während 26 bis 52 Wochen in den vier amerikanischen, Placebo-kontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten und um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Placebo-kontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
• +In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0.35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
• +In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• -Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulärbedingte Mortalität, die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0.008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.
• -In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25% während 18–24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.
• +Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0.008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.
• +In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.
• -In einer gross angelegten multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.
• -Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19.8% und in der Carvedilol-Gruppe von 19.9% auf.
• -Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35% pro Patientenjahr von 19,7% in der Placebogruppe auf 12,8% in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41% reduziert (5,3% vs. 8,9%).
• +In einer gross angelegten multizentrischen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.
• +Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.
• +Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).
• -Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15.4 bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6% vs. 21,6%).
• +Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).
• -Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
• +Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
• -Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S(-)-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R(+)-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S(-)-Enantiomers von 15% im Vergleich zu 31% des R(+)-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
• -Durch Demethylierung und Hydroxilierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populationspharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.
• +Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in Populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6-10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörperclearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40–50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• -In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1–5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• -Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
• -Die in Vergleichsstudien mit Hämodialysepatienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist].
• +Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• +In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• +Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die Blutdruck-senkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
• +Die in Vergleichsstudien mit Hämodialyse-Patienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8fach erhöht ist.
• -Carvedilol erwies sich in in-vitro- und in-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
• +Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
• +Hinweise für die Handhabung
• +
• -57821 (Swissmedic).
• +57821 (Swissmedic)
• -Carvedilol Zentiva Tabl 6,25 mg 14 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Zentiva Tabl 12,5 mg 30 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Zentiva Tabl 12,5 mg 100 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Zentiva Tabl 25 mg 30 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Zentiva Tabl 25 mg 100 (teilbar). (B)
• +Carvedilol Zentiva Tabl 6,25 mg: 14 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• +Carvedilol Zentiva Tabl 12,5 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar. (B)
• +Carvedilol Zentiva Tabl 25 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• -März 2015.
• +Juli 2021.