• -Suspension zum Einnehmen
• -Wirkstoff: Posaconazol.
• -Hilfsstoffe: Polysorbat 80*, flüssige Glucose*, Conserv.: Natriumbenzoat (E211), Benzylalkohol, Arom.: Vanillinum et alia, Excipiens ad suspensionem.
• -* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt.
• +Wirkstoff: Posaconazolum.
• +Hilfsstoffe: Polysorbatum 80*, Glucosum liquidum*, Conserv.: Natrii benzoas (E211), Alcohol benzylicus, Arom.: Vanillinum et alia, Excipiens ad suspensionem.
• +* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt
• -Posaconazol, orale Suspension, enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• +Posaconazol, Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• -Orale Suspension à 40 mg Posaconazol pro 1 ml.
• +Suspension zum Einnehmen à 40 mg Posaconazol pro 1 ml
• -Noxafil ist zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen - einschliesslich von Hefe- und Schimmelpilzinfektionen - bei Patienten im Alter von 13 Jahren und älter indiziert, die ein hohes Risiko für das Auftreten derartiger Infektionen tragen.
• -Beispiele sind Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate (HSZT).
• -Noxafil ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzinfektionen bei Erwachsenen:
• -Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Amphotericin B bzw. bei Unverträglichkeit von Amphotericin B;
• -Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Itraconazol bzw. bei Unverträglichkeit von Itraconazol;
• -Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol bzw. bei Unverträglichkeit dieser Arzneimittel.
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).
• +Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:
• +·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• +·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• +·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
• -Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder von supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.
• -Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil, orale Suspension und Noxafil, Tabletten
• -Zusätzlich zur oralen Suspension steht Noxafil auch als Tabletten zur Verfügung. Tabletten und orale Suspension sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.
• -Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die orale Suspension.
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosierung für die orale Suspension nach Indikation
• -Indikation Dosierung und Behandlungsdauer
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen 200 mg (5 ml) dreimal täglich. Jede Dosis Noxafil wird zu den Mahlzeiten oder bei Patienten, die keine Mahlzeit zu sich nehmen können, mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen, um die Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zu gewährleisten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.
• -Therapieresistente invasive Pilzinfektionen/Patienten mit invasiver Pilzinfektion und Unverträglichkeit 400 mg (10 ml) zweimal täglich. Bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können, ist Noxafil in einer Dosierung von 200 mg (5 ml) viermal täglich einzunehmen. Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.
• -
• -
• +Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder in supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
• +Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil, Suspension zum Einnehmen und Noxafil, Tabletten
• +Zusätzlich zur Suspension zum Einnehmen steht Noxafil auch als Tabletten zur Verfügung. Tabletten und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.
• +Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die Suspension zum Einnehmen.
• +Art der Anwendung
• +Noxafil muss zu den Mahlzeiten bzw. bei Patienten, die keine Mahlzeiten zu sich nehmen können, zusammen mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um eine ausreichende Exposition zu gewährleisten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.
• +Empfohlene Dosierung für die Suspension zum Einnehmen nach Indikation:
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• +·200 mg (5 ml) dreimal täglich
• +Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.
• +Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• +·400 mg (10 ml) zweimal täglich
• +·bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: 200 mg (5 ml) viermal täglich
• +Die Therapiedauer sollte sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen richten.
• +
• -Die orale Suspension muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit der Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung bei Kindern: Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pädiatrische Population: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• +Gastrointestinale Dysfunktion: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwere Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten bezüglich einer Durchbruchpilzinfektion eng überwacht werden.
• +Körpergewicht
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration der genannten Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
• -Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
• -Hepatotoxizität: Unter der Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit fatalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führen.
• -Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Leberwerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.
• -QTc-Verlängerung: Unter der Behandlung mit einigen Azolen kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Noxafil darf nicht zusammen mit CYP3A4-Substraten angewendet werden, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Noxafil darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:
• +QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• +Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie:
• -·gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in «Kontraindikationen» genannten).
• -Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
• -Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
• -Rifabutin: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• -Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), Efavirenz und Cimetidin: Die Posaconazol-Konzentration kann bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• -Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil orale Suspension und Noxafil magensaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Noxafil oralen Suspension die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.
• +·Hypokaliämie.
• +Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
• +Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führen.
• +Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.
• +Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.
• +Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
• +Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration signifikant vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• +Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).
• +Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil mangesaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Noxafil Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol:
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:
• -Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Siehe auch unten den Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel.
• -Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und die AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser, wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol (200 mg einmal täglich) mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption, möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39% verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Cimetidin ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Die Auswirkungen anderer H2-Rezeptorantagonisten (z.B. Famotidin, Ranitidin) und Protonenpumpenhemmer (PPI) (z.B. Omeprazol) auf die durchschnittliche Posaconazol-Plasmakonzentration wurden in einer grossen Prophylaxe-Studie (P01899) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung anderer H2-Rezeptorantagonisten als Cimetidin hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Posaconazol. Dagegen war die gleichzeitige Anwendung von PPI mit einer Reduktion der durchschnittlichen Posaconazol-Plasmakonzentration um 24% verbunden. Die zeitgleiche Anwendung von Posaconazol mit H2-Rezeptorantagonisten und PPI sollte möglichst vermieden werden.
• -Fosamprenavir: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir und Posaconazol kann zu erniedrigten Posaconazol Plasmakonzentrationen führen. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine engmaschige Überwachung auf mykotische Durchbruchinfektionen empfohlen. Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte die Cmax und die AUC von Posaconazol (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%.
• -Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel:
• -Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. 200 mg einmal täglich Posaconazol erhöhten die Exposition (AUC) gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam nach intravenöser Gabe um 83%. Vorsicht ist geboten bei zeitgleicher Anwendung von CYP3A4-Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Die Wirkung von Posaconazol auf die Plamaspiegel von oral eingenommenen CYP3A4-Substraten ist nicht bekannt, jedoch könnte eine viel stärkere Auswirkung als bei intravenös applizierten Substraten erwartet werden. Wird Noxafil zeitgleich mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats oder die Nebenwirkungen eng zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
• -Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• +Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• +H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität:
• +Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +Loperamid beeinflusste die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.
• +Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:
• +Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zusammen mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
• +Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:
• +Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist daher kontraindiziert. .
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• -Rifabutin: Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe auch oben die Auswirkung von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z.B. Uveitis) empfohlen.
• -Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie einer Nephrotoxizität und einem tödlich verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht werden und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• -Tacrolimus: Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis gesenkt werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• -Sirolimus: Die Kombination mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, muss die Sirolimus-Dosis entsprechend reduziert werden. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazole (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich 6,7-fach bzw. 8,9-fach. Zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, sollte die Sirolimusdosis reduziert werden (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel im Blut sollten häufig kontrolliert werden. Bei der Einleitung der Therapie, während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.
• -Atazanavir: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich 2,6-fach bzw. 3,7-fach. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Atazanavir weniger stark, nämlich durchschnittlich 1,5-fach bzw. 2,5-fach, wenn es mit Ritonavir als Booster (300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir einmal täglich während 7 Tagen) gegeben wurde.
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazole (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich 1,3-fach bzw. 4,6-fach. Posaconazole 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. 1,6-fach bzw. 6,2-fach. Beide Dosen von Posaconazole erhöhten Cmax und die AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) 2,2-fach bzw. 4,5-fach. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazole (200 mg oder 400 mg) die durchschnittlliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), in Betracht zu ziehen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
• +Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:
• +Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• +Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.
• +Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden dürfen und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:
• +Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Zu Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• +Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• +Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.
• +Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -Digoxin: Die Anwendung anderer Azole war assoziiert mit einer Erhöhung der Digoxinwerte. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
• +Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöht.
• +pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
• +Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
• +
• -Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.
• -Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die sich in Skelettfehlbildungen, fötalen Resorptionen und kleineren Würfen äussert (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Posaconazol wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• +Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Die unter der Anwendung von Posaconazol bei 2400 Studienteilnehmern beobachteten therapiebedingten Nebenwirkungen sind weiter unten aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate; 58 dieser Patienten erhielten die Therapie für ≥12 Monate.
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Gesamtkollektiv der gesunden Probanden und der Patienten waren Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (6%).
• -Therapiebedingte Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Posaconazol, nach Organsystem und Häufigkeit
• -n = 2400
• -Enthält alle therapiebedingten Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von 1% oder höher und alle medizinisch signifikanten Nebenwirkungen ungeachtet der Inzidenz.
• -Häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000)
• +Die Sicherheit von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Suspension zum Einnehmen waren Übelkeit und Kopfschmerzen.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.
• -Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Störung der Blutgerinnung, Blutung n. n. spez.
• +Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.
• +Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.
• -Gelegentlich: allergische Reaktion.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktion.
• +Gelegentlich: allergische Reaktionen.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Selten: Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
• +Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
• -Häufig: Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie.
• +Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).
• -Selten: renal-tubuläre Azidose.
• -Selten: Psychose, Depression.
• +Selten: Depression, Psychose.
• -Häufig: Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor.
• -Selten: Synkope, Enzephalopathie, periphere Neuropathie.
• +Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
• +Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.
• +Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.
• -Selten: Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall.
• -Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
• +Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: QTc/QT-Verlängerung, abnormes EKG, Herzklopfen.
• -Selten: Torsade de pointes, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie, Herz- und Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt.
• +Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.
• +Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.
• -Selten: zerebrovaskulärer Insult, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose n. n. spez.
• +Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.
• +Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Selten: pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie, Pneumonitis.
• +Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.
• +Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.
• -Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.
• -Häufig: erhöhte Leberwerte (einschliesslich ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
• -Gelegentlich: Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht, Lebervergrösserung.
• -Selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Leber- und Milzvergrösserung, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, Flattertremor.
• +Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
• +Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.
• +Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.
• +Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.
• -Häufig: Ausschlag.
• -Gelegentlich: Mundulzera, Alopezie.
• -Selten: vesikulärer Ausschlag.
• +Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.
• +Gelegentlich: Alopezie.
• +Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen.
• +Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, erhöhte Serumkreatininwerte.
• -Selten: interstitielle Nephritis.
• +Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• +Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.
• -Selten: Schmerzen in der Brustdrüse.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Ödem, Schwächegefühl, Schmerzen, Rigor, Unwohlsein.
• -Selten: Zungenödem, Gesichtsödem.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: veränderte Arzneimittelspiegel (siehe «Interaktionen»).
• -Zu den therapiebedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 428 Patienten mit invasiven Mykosen zählten veränderte Konzentrationen anderer Arzneimittel, erhöhte Leberwerte, Übelkeit, Hautausschlag und Erbrechen (jeweils 1%).
• -Zu den therapiebedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 605 Patienten, die im Rahmen einer Prophylaxe mit Posaconazol behandelt wurden, zählten Bilirubinämie, erhöhte Leberwerte, Leberzellschädigung, Übelkeit und Erbrechen (jeweils 1%).
• -Zusätzlich traten bei Patienten, die Posaconazol einnahmen, in seltenen Fällen Torsades de pointes auf.
• -Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Disease erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.
• -Nach Markteinführung wurde über schwere Lebererkrankungen mit fatalem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Schmerzen in den Brüsten.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.
• +Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.
• -Posaconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert.
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• +Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.
• -Resistenz:
• -
• +Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
• +Resistenzen:
• +PK/PD-Relation:
• +Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.
• +
• -Zwei grosse, randomisierte, kontrollierte Studien verwendeten Posaconazol als Prophylaxe zur Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko.
• -Studie 316 war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol-Kapseln (400 mg einmal täglich) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) verglichen wurden. Hauptzielkriterium der Wirksamkeitsbewertung war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen 16 Wochen nach der Randomisierung, wobei die Beurteilung durch ein externes unabhängiges und verblindetes Expertengremium erfolgte. Ein zentraler sekundärer Endpunkt war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen während der On-Treatment-Phase (d.h. erste Dosis bis letzte Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage). Die durchschnittliche Behandlungsdauer war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Posaconazol: 80 Tage; Fluconazol: 77 Tage).
• -Studie 1899 war eine randomisierte, Beurteiler-verblindete Studie, die Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol als Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol als orale Lösung (200 mg zweimal täglich) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei neutropenischen Patienten verglich, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms eine zytotoxische Chemotherapie erhielten. Hauptzielkriterium der Wirksamkeitsbewertung war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen während der On-Treatment-Phase, wobei die Beurteilung durch ein externes unabhängiges und verblindetes Expertengremium erfolgte. Ein zentraler sekundärer Endpunkt war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen 100 Tage nach der Randomisierung. Die durchschnittliche Behandlungsdauer war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Posaconazol: 29 Tage, Fluconazol/Itraconazol: 25 Tage).
• -In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei den Patienten, die die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen als bei den Kontrollpatienten, die Fluconazol oder Itraconazol erhielten. Tabelle 2 fasst die Ergebnisse beider Studien zusammen.
• -Tabelle 2. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -Studie Posaconazol Kontrollea p-Wert
• -Anteil (%) der Patienten mit nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion
• -On-Treatment-Phaseb
• -1899d 7/304 (2%) 25/298 (8%) 0,0009
• -316e 7/291 (2%) 22/288 (8%) 0,0038
• -Fixed-Time-Phasec
• -1899d 14/304 (5%) 33/298 (11%) 0,0031
• -316 d 16/301 (5%) 27/299 (9%) 0,0740
• -Anteil (%) der Patienten mit nachgewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose
• -On-Treatment-Phaseb
• -1899d 2/304 (1%) 20/298 (7%) 0,0001
• -316e 3/291 (1%) 17/288 (6%) 0,0013
• -Fixed-Time-Phasec
• -1899d 4/304 (1%) 26/298 (9%) <0,0001
• -316 d 7/301 (2%) 21/299 (7%) 0,0059
• -
• -FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.
• -a FLU/ITZ (Studie 1899); FLU (Studie 316).
• -b In Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage und in Studie 316 der Zeitraum von der ersten Dosis bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.
• -c In Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach der Randomisierung und in Studie 316 der Zeitraum zwischen dem Baseline-Tag und 111 Tagen nach dem Baseline-Tag.
• -d Alle randomisierten
• -e Alle behandelten
• -In Studie 1899 wurde eine signifikante Abnahme der Gesamtmortalität zugunsten von Posaconazol beobachtet [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%) p= 0,048]. Auf der Basis der Kaplan-Meier-Analyse war die Überlebens-Wahrscheinlichkeit bis Tag 100 nach der Randomisierung bei den mit Posaconazol behandelten Patienten signifikant höher. Dieser Überlebensvorteil war nachweisbar, wenn bei der Auswertung alle Todesursachen (p= 0,0354) (Abbildung 1) oder durch invasive Pilzinfektionen bedingte Todesfälle (p = 0,0209) berücksichtigt wurden.
• -(image)
• -Abbildung 1. Mortalität aller Ursachen in Studie 1899 (Posaconazol vs. Fluconazol/Itraconazol; p= 0,0354)
• -In Studie 316 war die Gesamtmortalität vergleichbar (Posaconazol, 25%; Fluconazol, 28%); dagegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p= 0,0413).
• +In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.
• +In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• +In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).
• +Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0.0038).
• +Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).
• +In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
• -Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen per os zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln beurteilt. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe, die aus einer retrospektiven Bewertung ärztlicher Berichte stammten, verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten.
• -Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol hatten oder die eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
• -Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
• -Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Anzeichen und Symptome).
• +Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• +Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
• +Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
• +Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).
• -In einer Studie zu invasiven Pilzinfektionen wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit 800 mg/Tag behandelt. Auf der Basis der verfügbaren Daten von 16 dieser pädiatrischen Patienten scheint das Sicherheitsprofil dem von Patienten ≥18 Jahren vergleichbar zu sein.
• -Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag als Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899). Das bei diesen Patienten <18 Jahren zu verzeichnende Sicherheitsprofil erscheint dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar. Auf der Basis pharmakokinetischer Daten von 10 dieser pädiatrischen Patienten scheint das pharmakokinetische Profil dem von Patienten ≥18 Jahren vergleichbar zu sein.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren sind nicht nachgewiesen. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.
• -Elektrokardiogramm
• -Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber den Befunden bei Therapiebeginn festgestellt.
• -
• +In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• +Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.
• -Die mediane Absorptionszeit tmax von Posaconazol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zu sich genommen haben). Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear. Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probanden keine erhöhte Exposition beobachtet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition gegenüber Posaconazol um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.
• -Wirkung von Nahrung auf die Resorption bei gesunden Probanden nach oraler Applikation
• -Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Posaconazol muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Posaconazol wird bei Einnahme von Noxafil Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen tmax von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahrzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.
• +Der Steady State wurde nach 7-10 Tagen erreicht.
• +Einfluss von Nahrung auf die Resorption
• +Im Vergleich zur nüchternen Einnahme stieg bei gesunden Probanden die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Noxafil Suspension zum Einnehmen muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Posaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1774 Liter) langsam eliminiert und ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.
• +Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin. Es hat ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 1774 Litern.
• -Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis aus.
• +Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
• -Posaconazol wird mit einer mittleren Halbwertzeit (t½) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) langsam eliminiert. Nach der Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77% der radioaktiv markierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66% der radioaktiv markierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14% der radioaktiv markierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (<0,2% der radioaktiv markierten Dosis ist die Muttersubstanz). Nach 7–10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein Fliessgleichgewicht (Steady State) erreicht.
• +Posaconazol wird nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer mittleren Halbwertzeit von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) eliminiert.
• +Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
• -Kinder und Jugendliche (<18 Jahre):
• -Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In ähnlicher Weise war in den Prophylaxe-Studien die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cav) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) der bei Erwachsenen erzielten Cav vergleichbar (≥18 Jahre).
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die Pharmakokinetik von Posaconazol orale Suspension wurde in einer Studie an n=135 neutropenischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Die Befunde in Abhängigkeit von Altersgruppe und Dosierung sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Als Studienziel galt das Erreichen einer Konzentration zwischen 500 und <2500 ng/ml bei ≥90% der Patienten.
• +Tabelle 1. Verteilung von Cavg nach Dosierung und Altersgruppe am Tag 7
• +Dosierung Altersgruppe N Cavg (ng/ml)
• +<200 200 bis <500 500 bis <2500 2500 bis <3650 >3650
• +12 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
• +7 bis <18 Jahre 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
• +18 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
• +7 bis <18 Jahre 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
• +18 mg/kg/Tag in drei Gaben 2 bis <7 Jahre 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
• +7 bis <18 Jahre 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
• +
• +In einer weiteren Phase III-Studie entsprachen nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml).
• +Ältere Patienten:
• +Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• +Nierenfunktionsstörungen:
• +Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.
• +Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• +Leberfunktionsstörungen:
• +In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre):
• -Im Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren Probanden (24 Probanden ≥65 Jahre) ein Anstieg der Cmax (26%) und der AUC (29%) beobachtet. Jedoch war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• -Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18 Cl Cr ≥20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark [>96% VK (Variations-koeffizient)] im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Da die renale Elimination von Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert.
• -Leberfunktionsstörung:
• -In einer Studie mit einer kleinen Anzahl an Patienten (n = 12) mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der bei diesen Patienten mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit uneingeschränkter Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten, da die möglicherweise verlängerte Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führt.
• -
• +Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
• -In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.
• -In einer Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 4,6-Fache überschritt, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 1,4-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 1,4-fach, bei Affen 4,6-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.
• +Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
• +In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• +In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• -Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die grösser war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.
• +Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.
• -Posaconazol, orale Suspension, enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• +Noxafil, Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -September 2016.
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-012016/MK5592-CHE-2016-014138
• +Oktober 2016.
• +CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870