• -Posaconazol, Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• +Posaconazol Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• -Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil, Suspension zum Einnehmen und Noxafil, Tabletten
• +Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil Tabletten
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).
• -Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil, Suspension zum Einnehmen und Noxafil, magensaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Noxafil Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.
• +Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil magensaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Noxafil Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• -H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• +H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• +Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit von Posaconazol, Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.
• +Die Sicherheit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.
• -In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• +In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• -Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol, Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• +Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• -In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol, Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• +In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol orale Suspension wurde in einer Studie an n=135 neutropenischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Die Befunde in Abhängigkeit von Altersgruppe und Dosierung sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Als Studienziel galt das Erreichen einer Konzentration zwischen 500 und <2500 ng/ml bei ≥90% der Patienten.
• -Tabelle 1. Verteilung von Cavg nach Dosierung und Altersgruppe am Tag 7
• -Dosierung Altersgruppe N Cavg (ng/ml)
• -<200 200 bis <500 500 bis <2500 2500 bis <3650 >3650
• -12 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
• -7 bis <18 Jahre 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
• -18 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
• -7 bis <18 Jahre 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
• -18 mg/kg/Tag in drei Gaben 2 bis <7 Jahre 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
• -7 bis <18 Jahre 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
• -
• -In einer weiteren Phase III-Studie entsprachen nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml).
• +Nach Applikation von 800 mg Posaconazol pro Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.
• +In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500 ng/ml.
• +Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).
• -Noxafil, Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• +Noxafil Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.
• -Oktober 2016.
• -CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870
• +Juni 2017.
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-112016/MK5592-CHE-2017-015735