• -Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen) ist keine Dosisanpassung von Januvia nötig.
• -Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 bis <50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >150 bis ≤265 µmol/l bei Männern und >133 bis ≤221 µmol/l bei Frauen), beträgt die Dosis von Januvia 50 mg einmal täglich.
• -Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >265 µmol/l bei Männern und >221 µmol/l bei Frauen) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Januvia 25 mg einmal täglich. Januvia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis nicht angepasst werden. Januvia wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung von Januvia erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) beträgt die Dosis von Januvia 50 mg einmal täglich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m2 bis <30 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m2), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Januvia 25 mg einmal täglich. Januvia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• +Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die Dosis nicht angepasst werden. Januvia wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -Januvia wird renal ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und «Pharmakokinetik», Niereninsuffizienz).
• +Nierenfunktionsstörung
• +Januvia wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Januvia zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörung).
• -In klinischen Studien mit Januvia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Januvia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.
• +In klinischen Studien mit Januvia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Januvia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ueberempfindlichkeitsreaktionen in Patienten, die mit Januvia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Januvia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Januvia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Januvia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Januvia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht notwendig.
• -Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.
• +Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden öfter unter Niereninsuffizienz; wie bei anderen Patienten kann eine Dosisanpassung bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz).
• +In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden mit höherer Wahrscheinlichkeit an einer Nierenfunktionsstörung; bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• -In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Januvia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• +In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Januvia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• -Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (Siehe «Präklinische Daten»).
• +Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe «Präklinische Daten»).
• -In kontrollierten klinischen Studien wurde Januvia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Plazebo.
• +In kontrollierten klinischen Studien wurde Januvia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.
• -In vier plazebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Januvia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Plazebo. Bei Patienten, die 100 mg Januvia erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
• -In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Plazebo (100 mg Januvia 1.2%; Plazebo 0.9%).
• +In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Januvia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Januvia erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
• +In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Januvia 1.2%; Placebo 0.9%).
• -Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Januvia bzw. Plazebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Januvia 2.3%; Plazebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).
• -In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Januvia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten plazebokontrollierten Studien.
• +Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Januvia bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Januvia 2.3%; Placebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).
• +In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Januvia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.
• -Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Januvia, N = 222; Plazebo, N = 219) war Hypoglykämie (Januvia 9.5%; Plazebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Januvia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo.
• -Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.
• -Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Januvia (N = 322) und häufiger als unter Plazebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Januvia 15.5%; Plazebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Januvia als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Januvia behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Januvia, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
• +Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Januvia, N = 222; Placebo, N = 219) war Hypoglykämie (Januvia 9.5%; Placebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Januvia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.
• +Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.
• +Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Januvia (N = 322) und häufiger als unter Placebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Januvia 15.5%; Placebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Januvia als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Januvia behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Januvia, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Januvia und Patienten unter Plazebo vergleichbar.
• -In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Plazebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Januvia und Patienten unter Placebo vergleichbar.
• +In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -An den Studien nahmen rund 4700 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m2). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Januvia eine gegenüber Plazebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A1c (HbA1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Januvia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• +An den Studien nahmen rund 4700 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m2). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Januvia eine gegenüber Placebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A1c (HbA1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Januvia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• -Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, plazebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia zu beurteilen.
• -Die Behandlung mit täglich 100 mg Januvia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Plazebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Plazebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Januvia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Plazebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Januvia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Plazebo.
• +Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia zu beurteilen.
• +Die Behandlung mit täglich 100 mg Januvia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Januvia im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Januvia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Januvia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.
• -HbA1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2†, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA1c-Ausgangswerte
• +HbA1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2†, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA1c-Ausgangswerte
• -Januvia 100 mg Plazebo Januvia 100 mg Plazebo
• + Januvia 100 mg Plazebo Januvia 100 mg Plazebo
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel ‡) -1.20 -1.52
• +Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) -1.20 -1.52
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel ‡) -0.61 -0.80
• -HbA1c-Ausgangswert(%) <8% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• +Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) -0.61 -0.80
• +HbA1c-Ausgangswert (%) <8% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel ‡) -0.44 -0.57
• +Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) -0.44 -0.57
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• +† „All-Patients-treated”-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo
• -Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2†
• +Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2†
• -Januvia 100 mg Plazebo Januvia 100 mg Plazebo
• + Januvia 100 mg Plazebo Januvia 100 mg Plazebo
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• +† „All-Patients-treated”-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.
• -†† p<0.01 im Vergleich zu Plazebo.
• +¶ «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• +†† p<0.01 im Vergleich zu Placebo.
• -Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Januvia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Januvia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia als vergleichbar mit denjenigen von Plazebo. Zudem waren die durch Januvia erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Plazebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», Niereninsuffizienz).
• +Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Januvia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Januvia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Januvia erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörung).
• -Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.
• -Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Plazebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Januvia 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Plazebo (n=83), -0.17%.
• +Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.
• +Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Januvia 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.
• -§ p<0.001 gegenüber Plazebo.
• +§ p<0.001 gegenüber Placebo.
• -¶ p=0.005 gegenüber Plazebo.
• -# Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Plazebo.
• +¶ p=0.005 gegenüber Placebo.
• +# Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo.
• -Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Januvia zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
• -Januvia induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Plazebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA1C gegenüber Plazebo erwies sich als unabhängig von HbA1C-Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.
• +Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Januvia zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
• +Januvia induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Placebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA1C gegenüber Placebo erwies sich als unabhängig von HbA1C-Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.
• -§ p<0.001 gegenüber Plazebo + Metformin.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -¶ Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Plazebo + Metformin.
• +§ p<0.001 gegenüber Placebo + Metformin.
• +** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• +¶ Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo + Metformin.
• -In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Januvia, im Vergleich zur Kombination von Plazebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Plazebo wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.
• +In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Januvia, im Vergleich zur Kombination von Placebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• +† „All-Patients-Treated”-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
• +** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +¶ Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia oder Plazebo einmal täglich zurandomisiert.
• -Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Januvia signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Plazebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Plazebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
• -Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Plazebo eine leichte Gewichtszunahme auf.
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia oder Placebo einmal täglich zurandomisiert.
• +Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Januvia signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Placebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Placebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
• +Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine leichte Gewichtszunahme auf.
• -§ p<0.001 gegenüber Plazebo.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ p=0.003 gegenüber Plazebo.
• -# p=0.016 gegenüber Plazebo.
• -††p=0.007 gegenüber Plazebo.
• +§ p<0.001 gegenüber Placebo.
• +** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +¶ p=0.003 gegenüber Placebo.
• +# p=0.016 gegenüber Placebo.
• +†† p=0.007 gegenüber Placebo.
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Januvia oder Plazebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
• -In Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) zeigte sich unter Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG (Tabelle 7). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Plazebo keine signifikante Änderung des Körpergewichts auf.
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Januvia oder Placebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
• +In Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) zeigte sich unter Januvia im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG (Tabelle 7). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo keine signifikante Änderung des Körpergewichts auf.
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) †
• +Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin)†
• -** p<0.001 im Vergleich zu Plazebo.
• +** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• + N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 µM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
• +Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 µM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
• -Niereninsuffizienz
• -Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min) zeigten keine klinisch signifikante Erhöhung der Sitagliptin-Plasmakonzentration (ca. 1.1 bis 1.6fache Erhöhung der Plasma AUC) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 30 bis <50 ml/min), wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] <30 ml/min) sowie bei Patienten mit ESRD (terminale Niereninsuffizienz), die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie für ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, tiefere Dosierungen empfohlen (Siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz).
• -Leberinsuffizienz
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht nötig.
• -Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Januvia (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
• +Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• +Leberfunktionsstörung
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
• +Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -April 2017.
• -S-WPC-MK0431-T-122016/0431-CHE-2017-014347
• +Februar 2018.
• +WPC-MK0431-T-052017a/0431-CHE-2017-016278