• -Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.
• -Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
• +Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.
• -Cubicin ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit folgenden Infektionen durch Gram-positive Bakterien geeignet, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI) verursacht durch folgende empfindliche Gram-positive Mikroorganismen: Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.
• -Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
• -Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.
• +Cubicin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Erwachsene:
• +·Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
• +·Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.
• +Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter zwischen 1 und 17 Jahren:
• +·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:
• +Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.
• +
• -Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0.9% NaCl-Lösung einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0,9% NaCl-Lösung einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ausreichend untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) nicht empfohlen (s. «Präklinische Daten»).
• -Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Präklinische Daten»).
• -
• +Kinder und Jugendliche (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren)
• +Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
• +Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d). Phase 2/3 Studien sind bei Kindern und Jugendlichen auf die cSSTI Indikation beschränkt. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit SAB/RIE liegen nicht vor.
• +Cubicin wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in einer 0.9% NaCl-Lösung verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Cubicin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Cubicin darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die folgende Tabelle zeigt das empfohlene Dosierungsregime je nach Alter für Kinder und Jugendliche mit cSSTI:
• +Altersgruppen Dosierung Therapiedauer
• +12 bis 17 Jahre 5 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten Bis zu 14 Tage
• +7 bis 11 Jahre 7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten
• +2 bis 6 Jahre 9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• +1 bis <2 Jahre 10 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten
• +
• +Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie Präklinische Daten).
• +Staphylococcus aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie) und andere Infektionen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von <18 Jahren) mit Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und anderen Infektionen konnte nicht nachgewiesen werden. Die oben genannten Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche gelten nur für Haut- und Weichteilinfektionen.
• +
• -Cubicin wird als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise, Handhabung und Entsorgung»).
• +Cubicin wird bei Erwachsenen als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet
• +Cubicin wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis 60 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise»).
• -·Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder -Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
• +·Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
• -Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +
• -Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gemachten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von Eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffusen pulmonaren Infiltraten. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der Eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen unverzüglich medizinisch untersucht werden, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.
• +Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nicht bekannt*: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Nicht bekannt*: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystem
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Angst, Insomnie.
• -Störungen des Nervensystems
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• -Sehr selten: Eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt*: Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt*: Husten, organisierende Pneumonie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Nicht bekannt*: akutes generalisiertes pustulöses Exanthem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -* Kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.
• +* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.
• -Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSSI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.
• +Erwachsene
• +Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.
• -Tabelle 2. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)
• +Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)
• -a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline
• -b die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert
• -Tabelle 3. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)
• +a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.
• +b Die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert.
• +Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)
• -a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline
• -b gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium
• +a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.
• +b Gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium.
• +Kinder und Jugendliche
• +In einer Phase 4 Studie wurde Daptomycin bei 256 Kindern (im Alter von 1-17 Jahren) mit Hautinfektionen in der unter Dosierungsempfehlungen angegebenen Tagesdosis verwendet. Gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen erlaubt diese Studie nicht, da vorwiegend Infektionen leichter Schweregrade behandelt wurden sowie mehrheitlich sehr kurze Behandlungsdauern (bei 55% der Kinder weniger als 3 Tage) angewendet wurden. Auffällige Befunde ergaben sich nicht.
• -Die Erfolgsraten des Prüfungskomitees sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Die durch das Prüfungskomitee ermittelten Erfolgsraten sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 4. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)
• +Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)
• -a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin
• -b gemäss modifizierten Duke-Kriterien
• +a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin
• +b Gemäss modifizierten Duke-Kriterien
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18-30 Jahre alt) evaluiert.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18–30 Jahre alt) evaluiert.
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12-17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (Vss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t½ von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.
• +
• -Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».
• +Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».
• +Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n=9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n= 9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.
• -Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39.9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.
• +Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.
• -Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 mcg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
• +Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
• -Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden.
• -Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 Mikrogramm/ml bzw. ≥1470 μg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 Mikrogramm/ml bzw. 717 μg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 Mikrogramm/ml bzw. 247 μg•h/ml lagen.
• +Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.
• -Verabreichung von Cubicin als intravenöse Injektion über 2 Minuten.
• +Verabreichung von Cubicin als intravenöse Injektion über 2 Minuten (nur für Erwachsene geeignet)
• -Cubicin verabreicht als 30-Minuten dauernde Infusion
• +Cubicin verabreicht als 30- oder 60-Minuten dauernde Infusion
• -8.Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml).
• +8.Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).
• -Juli 2015.
• -
• +Mai 2017.
• +S-CCDS-MK3009-I-012017/MK3009-CHE-2017-014473
• +