• -Atriance darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von zytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes angewendet werden.
• -Atriance wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Erwachsene (ab 16 Jahre)
• -Die empfohlene Dosis von Atriance beträgt 1500 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.
• -Dosismodifikation infolge Toxizität
• -Die Behandlung mit Atriance muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 der allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) abgebrochen werden. Bei sonstigen Toxizitäten, auch bei einer hämatologischen Toxizität, kann der Beginn des nächsten Zyklus verzögert werden.
• +ATRIANCE darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von zytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes angewendet werden.
• +ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Erwachsene (ab 16 Jahre):
• +Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 1500 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.
• +Dosierungsanpassungen aufgrund von Toxizität
• +Die Behandlung mit ATRIANCE muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 der allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) abgebrochen werden. Bei sonstigen Toxizitäten, auch bei einer hämatologischen Toxizität, kann der Beginn des nächsten Zyklus verzögert werden.
• -Kinder und Jugendliche (bis 15 Jahre)
• -Die empfohlene Dosis von Atriance beträgt 650 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.
• -Ältere Patienten
• +Pädiatrie (15 Jahre und jünger):
• +Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 650 mg/m2 täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.
• +Ältere Patienten:
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
• -Atriance wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung nicht untersucht.
• -Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung (CLcr über 50 ml/min) müssen unter der Behandlung mit Atriance engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
• -Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
• -Atriance wurde bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und sollte hier nicht angewendet werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung:
• +ATRIANCE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung nicht untersucht.
• +Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung (CLcr über 50 ml/min) müssen unter der Behandlung mit ATRIANCE engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
• +Patienten mit Leberfunktionseinschränkung:
• +ATRIANCE wurde bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und sollte hier nicht angewendet werden.
• -Neurologische Nebenwirkungen
• -Unter der Anwendung von Nelarabin wurden schwere neurologische Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit, zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus, sowie periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem Guillain-Barré Syndrom gleichen.
• -Eine vollständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach Beendigung der Anwendung von Nelarabin nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit Nelarabin muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.
• -Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Atriance. Neben den oben erwähnten Ereignissen sind häufige Zeichen und Symptome einer Atriance-bedingten Neurotoxizität Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Ataxie, Parästhesie und Hypästhesie.
• +NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN Unter der Anwendung von ATRIANCE wurden schwere neurologische Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit, zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus, sowie periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem Guillain-Barré Syndrom gleichen. Eine vollständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach Beendigung der Anwendung von ATRIANCE nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit ATRIANCE muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.
• +
• +Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von ATRIANCE. Neben den oben erwähnten Ereignissen sind häufige Zeichen und Symptome einer ATRIANCE-bedingten Neurotoxizität Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Ataxie, Parästhesie und Hypästhesie.
• -Die Wirkung von aktiven Impfungen und die diagnostische Aussagekraft immunologischer Tests können unter und nach Behandlung mit Atriance auf Grund der Immunsuppression beeinträchtigt sein. Die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff wird wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• -Auf Grund der Hämatotoxizität ist unter der Therapie mit Atriance das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.
• -Entsprechend der medizinischen Standardpraxis für die Hyperurikämie-Behandlung wird vor Behandlungsbeginn mit Atriance eine intravenöse Hydratation und während der Behandlung eine Prophylaxe mit Allopurinol empfohlen.
• -Die Wirksamkeit von Atriance in Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher nicht untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde bei Kombination von Atriance mit Fludarabin vermehrt Neurotoxizität berichtet.
• +Impfungen
• +Die Wirkung von aktiven Impfungen und die diagnostische Aussagekraft immunologischer Tests können unter und nach Behandlung mit ATRIANCE auf Grund der Immunsuppression beeinträchtigt sein. Die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff wird wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• +Hämatologische Nebenwirkungen
• +Auf Grund der Hämatotoxizität ist unter der Therapie mit ATRIANCE das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.
• +Hyperurikämie
• +Entsprechend der medizinischen Standardpraxis für die Hyperurikämie-Behandlung wird vor Behandlungsbeginn mit ATRIANCE eine intravenöse Hydratation und während der Behandlung eine Prophylaxe mit Allopurinol empfohlen.
• +Die Wirksamkeit von ATRIANCE in Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher nicht untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde bei Kombination von ATRIANCE mit Fludarabin vermehrt über Neurotoxizität berichtet.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Atriance bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Atriance darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männer müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von ATRIANCE bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +ATRIANCE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder ara-G beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Therapie mit Atriance soll abgestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder ara-G beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Therapie mit ATRIANCE soll abgestillt werden.
• +Kontrazeption
• +Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männer müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• +Nach Abschluss der Behandlung mit ATRIANCE sollten Männer zusätzlich zu einer zuverlässigen Verhütungsmethode eine Barrier Methode (z.B. Kondom) für den Zeitraum von 90 Tagen anwenden, um eine Exposition der Partnerin mit dem Wirkstoff zu verhindern.
• -Unter Atriance kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Erbrechen oder Übelkeit kommen. Beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.
• +Unter ATRIANCE kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Erbrechen oder Übelkeit kommen. Beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Das bei den empfohlenen Dosen von Nelarabin bei Erwachsenen (1500 mg/m² 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m² täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.
• +Das bei den empfohlenen Dosen von ATRIANCE bei Erwachsenen (1500 mg/m2 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m2 täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.
• -Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachfolgend nach der MEDDRA-Klassifizierung von Organklasse und Häufigkeit wiedergegeben. Als Häufigkeitskategorien dienten:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <100), selten (≥10’000 und <1000), sehr selten (<10’000).
• -Infektionen und Infestationen
• +Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachfolgend nach der MedDRA-Klassifizierung von Organklasse und Häufigkeit wiedergegeben. Als Häufigkeitskategorien dienten:
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -In der paediatrischen Studie verstarb ein Proband im Status epilepticus.
• -Augenleiden
• +In der pädiatrischen Studie verstarb ein Proband im Status epilepticus.
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhö (Erwachsene 22%), Verstopfung (Erwachsene 21%), Erbrechen (Erwachsene 22%, Kinder 10%), Übelkeit (Erwachsene 41%).
• -Häufig: Diarrhö (Kinder), Verstopfung (Kinder), Übelkeit (Kinder), Stomatitis, Bauchschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhoe (Erwachsene 22%), Verstopfung (Erwachsene 21%), Erbrechen (Erwachsene 22%, Kinder 10%), Übelkeit (Erwachsene 41%).
• +Häufig: Diarrhoe (Kinder), Verstopfung (Kinder), Übelkeit (Kinder), Stomatitis, Bauchschmerzen.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Eine Überdosierung von Atriance kann zu einer schweren Neurotoxizität (einschliesslich Paralyse bzw. Koma), Myelosuppression und potentiell auch zum Tode führen.
• +Eine Überdosierung von ATRIANCE kann zu einer schweren Neurotoxizität (einschliesslich Paralyse bzw. Koma), Myelosuppression und potentiell auch zum Tode führen.
• -Es gibt kein Antidot gegen eine Überdosierung von Atriance.
• +Es gibt kein Antidot gegen eine Überdosierung von ATRIANCE.
• -In einer von der «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) und der «Southwest Oncology Group» durchgeführten offenen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelarabin bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf mindestens zwei frühere Induktionsregimes nicht angesprochen. Nelarabin in einer Dosis von 1500 mg/m²/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. Fünf der mit Nelarabin behandelten 28 Patienten (18%) [95% KI 6%, 37%] erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20,6 Wochen [95% KI 10,4, 36,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 29% [95% KI 12%, 45%].
• +In einer von der «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) und der «Southwest Oncology Group» (SWOG) durchgeführten offenen, multizentrischen Phase II-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIANCE bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf zwei oder mehr frühere Induktionsregime nicht angesprochen. ATRIANCE in einer Dosis von 1500 mg/m2/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Behandlungs-Zyklus verabreicht. Fünf der 28 Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen (18%) [95% KI 6%, 37%] die mit ATRIANCE behandelt wurden, erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens der Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20.6 Wochen [95% KI 10.4, 36.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug bei den Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen 29% [95% KI 12%, 45%].
• -In einer von der «Childrens Oncology Group» (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Studie wurde Nelarabin 650 mg/m²/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4,7 und 36,4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,1 Wochen [95% KI 8,7, 17,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf Nelarabin.
• +In einer von der «Childrens Oncology Group» (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Phase II-Studie wurde ATRIANCE 650 mg/m2/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4.7 und 36.4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13.1 Wochen [95% KI 8.7, 17.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf ATRIANCE.
• -Nach der Infusion von 1500 mg/m² Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren Cmax-Plasmawerte für Nelarabin 13,9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13,5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre Cmax-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95,6 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.
• +Nach der Infusion von 1500 mg/m2 Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren Cmax-Plasmawerte für Nelarabin 13.9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13.5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre Cmax-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95.5 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.
• -Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m² bei erwachsenen und 89,4 l/m² bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44,8 l/m² bei erwachsenen und 32,1 l/m² bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• +Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m2 bei erwachsenen und 89.4 l/m2 bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44.8 l/m2 bei erwachsenen und 32.1 l/m2 bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Biotransformation/Metabolismus
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nelarabin etwa 30 Minuten und für ara-G etwa 3 Stunden. Nelarabin und die Metaboliten werden im Wesentlichen über die Nieren eliminiert (Nelarabin 5,3% und ara-G 23,2% der verabreichten Dosis).
• +Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nelarabin etwa 30 Minuten und für ara-G etwa 3 Stunden. Nelarabin und die Metaboliten werden im Wesentlichen über die Nieren eliminiert (Nelarabin 5.3% und ara-G 23.2% der verabreichten Dosis).
• -Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche:
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten (65 jährig und älter):
• -Geschlecht
• +Geschlecht:
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
• +Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung:
• -Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
• +Patienten mit Leberfunktionseinschränkung:
• -In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Zonen und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.
• +In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Zonen und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.
• -Die Karzinogenität von Nelarabin wurde nicht getestet.
• +Die Karzinogenität von ATRIANCE wurde nicht getestet.
• -Nelarabin hatte eine mutagene Wirkung auf L5178Y/TK-Lymphomzellen der Maus mit und ohne metabolischer Aktivierung.
• +ATRIANCE hatte eine mutagene Wirkung auf L5178Y/TK-Lymphomzellen der Maus mit und ohne metabolische Aktivierung.
• -Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m²/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m²/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.
• +Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m2/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m2/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m²/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m2/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Atriance nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ATRIANCE nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Verabreichung von Atriance
• -Atriance wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht.
• -Die benötigte Dosis Atriance muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1’500 mg/m² entsprechen 6 Durchstechflaschen). Atriance Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.
• -Atriance Infusionslösung ist in Ethinylvinylacetat (EVA)- und Polyvinylchlorid (PVC)-Infusionsbeuteln und Glasbehältnissen bis zu 8 Stunden lang bei 15–30 °C chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.
• -Handhabung von Zytostatika
• -Bei der Handhabung und der Entsorgung von Atriance sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• +Verabreichung von ATRIANCE:
• +ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht.
• +Die benötigte Dosis ATRIANCE muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1'500 mg/m2 entsprechen 6 Durchstechflaschen). ATRIANCE Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.
• +ATRIANCE Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid (PVC)-Infusionsbeuteln und Glasbehältnissen bis zu 8 Stunden lang bei 15 °C - 30 °C chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.
• +Handhabung von Zytostatika:
• +Bei der Handhabung und der Entsorgung von ATRIANCE sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Atriance Inf Lös 250 mg Durchstfl 6 × 50 ml lim. (A)
• +Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml: 6 (A)
• -November 2011.
• +September 2018.