• +Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Sandoz, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat Sandoz in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Sandoz notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• -Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• +Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2-wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• -Die Filmtabletten sollen nicht auseinandergebrochen werden.
• +Die Filmtabletten sollen nicht geteilt werden.
• -Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Sandoz, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Sandoz notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• +Hydratation
• -Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Metabolische Azidose und ihre Folgen»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein (siehe «Interaktionen − Andere Interaktionen»).
• -Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• -Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat Sandoz, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
• -Gesichtsfeldausfälle
• -Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• +Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Metabolische Azidose und ihre Folgen»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein (siehe «Metabolische Azidose und ihre Folgen» und «Interaktionen − Andere Interaktionen»).
• -Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-senkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• -Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis») und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
• -Chronische metabolische Azidose kann das Wachstum bei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• +Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonat-senkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• +Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Eine chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis») und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
• +Eine chronische metabolische Azidose kann das Wachstum bei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• -Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).
• +Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bikarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).
• -Oligohidrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrosis und Anhidrosis berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.
• +Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Syndrom
• +Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden können einige oder alle der folgenden gehören: Myopie, Mydriasis, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung), choroidale Ablösungen, retinale Pigmentepithelablösungen, Makulastriae und erhöhter intraokulärer Druck. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat Sandoz assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist bei raschem Behandlungsbeginn ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat Sandoz, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
• +Gesichtsfeldausfälle
• +Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• +Hypohidrose/Anhidrose und Hyperthermie
• +Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Hypohidrose und Anhidrose berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.
• -In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von 4045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
• +In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo-behandelten Patienten (8 von 4045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
• -·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie, Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.
• +·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie, Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten, östrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).
• +·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von östrogenhaltigen oder rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).
• +Hilfsstoffe
• +
• -Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• +Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• -Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• +Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleich zu statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
• +In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50–800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
• +Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig Kontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten und häufigeren Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige oder rein gestagenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind dazu anzuhalten, jede Änderung ihrer Menstruationsblutung ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• -Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollte die Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.
• +Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollten die Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• -Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren Müttern mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).
• +Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren Mütter mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).
• -Daten aus klinischen Studien
• -Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassten 4111 Patienten (3182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• -Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und waren dosisabhängig.
• -Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen führten.
• -Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:
• -Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von Topiramat.
• -Epilepsie Zusatztherapie
• -Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie − Erwachsene
• -In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• - Topiramat 200−400 mg/Tag Topiramat 600−1000 mg/Tag Placebo
• -System/Organklasse (n= 354) (n= 437) (n= 382)
• -Unerwünschtes Ereignis % % %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Anorexie 5,4 6,2 1,8
• -Appetitminderung 5,1 8,7 3,7
• -Psychiatrische Störungen
• -Verlangsamung der geistigen Funktionen 8,2 19,5 3,1
• -Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit 4,5 9,4 1,6
• -Verwirrtheit 3,1 5,0 0,8
• -Depression 3,1 11,7 3,4
• -Schlafstörungen 3,1 6,4 4,5
• -Aggressivität 2,8 3,2 1,8
• -Agitation 1,7 2,3 1,3
• -Wut 1,7 2,1 0,5
• -Angstgefühle 1,7 6,6 2,9
• -Desorientiertheit 1,7 3,2 1,0
• -Veränderte Stimmungslage 1,7 4,6 1,0
• -Störungen des Nervensystems
• -Schläfrigkeit 17,8 17,4 8,4
• -Benommenheit 16,4 34,1 13,6
• -Parästhesien 8,2 17,2 3,7
• -Koordinationsstörungen 7,1 11,4 4,2
• -Nystagmus 6,2 11,7 6,8
• -Lethargie 5,6 8,0 2,1
• -Sprechstörungen 5,4 6,2 1,0
• -Gedächtnisstörungen 5,1 10,8 1,8
• -Aufmerksamkeitsstörungen 4,5 11,9 1,8
• -Tremor 4,0 9,4 5,0
• -Amnesie 3,4 5,3 1,0
• -Gleichgewichtsstörungen 3,4 3,9 2,4
• -Hypästhesie 3,1 5,9 1,0
• -Intentionstremor 3,1 4,8 2,9
• -Geschmacksstörungen 1,4 4,3 0,8
• -Geistige Beeinträchtigung 1,4 5,0 1,3
• -Sprachstörungen 1,1 2,7 0,5
• -Augenleiden
• -Diplopie 7,3 12,1 5,0
• -Verschwommenes Sehen 5,4 8,9 2,4
• -Sehstörungen 2,0 1,4 0,3
• -Gastrointestinale Störungen
• -Übelkeit 6,8 15,1 8,4
• -Diarrhö 5,1 14,0 5,2
• -Oberbauchschmerzen 3,7 3,9 2,1
• -Obstipation 3,7 3,2 1,8
• -Magenbeschwerden 3,1 3,2 1,3
• -Dyspepsie 2,3 3,0 2,1
• -Mundtrockenheit 1,7 3,7 0,3
• -Bauchschmerzen 1,1 2,7 0,8
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Myalgie 2,0 2,5 1,3
• -Muskelkrämpfe 1,7 2,1 0,8
• -Muskuloskelettale Brustkorbschmerzen 1,1 1,8 0,3
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Abgeschlagenheit/Fatigue 13,0 30,7 11,8
• -Reizbarkeit 9,3 14,6 3,7
• -Asthenie 3,4 3,0 1,8
• -Gangstörung 1,4 2,5 1,3
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 9,0 11,9 4,2
• -
• -Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie − Pädiatrische Patienten
• -In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• - Topiramat Placebo
• -System/Organklasse (n= 104) (n= 102)
• -Unerwünschtes Ereignis % %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Appetitminderung 19,2 12,7
• -Anorexie 5,8 1,0
• -Psychiatrische Störungen
• -Aggressivität 8,7 6,9
• -Verhaltensstörungen 5,8 3,9
• -Verwirrtheit 2,9 2,0
• -Veränderte Stimmungslage 2,9 2,0
• -Störungen des Nervensystems
• -Schläfrigkeit 15,4 6,9
• -Lethargie 13,5 8,8
• -Aufmerksamkeitsstörungen 10,6 2,0
• -Gleichgewichtsstörungen 5,8 2,0
• -Benommenheit 4,8 2,9
• -Gedächtnisstörungen 3,8 1,0
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Nasenbluten 4,8 1,0
• -Gastrointestinale Störungen
• -Obstipation 5,8 4,9
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Exanthem 6,7 5,9
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Abgeschlagenheit/Fatigue 16,3 4,9
• -Reizbarkeit 11,5 8,8
• -Gangstörung 4,8 2,0
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 9,6 1,0
• -
• -Epilepsie − Monotherapie
• -Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.
• -Erwachsene
• -In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:
• -Stoffwechselstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme.
• -Störungen des Zentralnervensystems
• -Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%), Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (25%).
• -Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie − Erwachsene
• -In Tabelle 4 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie, Depression, Gedächtnisstörungen, Angstgefühle, Diarrhö, Asthenie, Geschmacksstörungen und Hypästhesie.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• - Topiramat 50 mg/Tag Topiramat 400 mg/Tag
• -System/Organklasse (n= 257) (n= 153)
• -Unerwünschtes Ereignis % %
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Anämie 0,8 2,0
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Anorexie 3,5 12,4
• -Appetitminderung 2,3 2,6
• -Psychiatrische Störungen
• -Depression 4,3 8,5
• -Angstgefühle 3,9 6,5
• -Verlangsamung der geistigen Funktionen 2,3 4,6
• -Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit 3,5 4,6
• -Depressive Stimmung 0,8 2,6
• -Veränderte Stimmungslage 0,4 2,0
• -Stimmungsschwankungen 1,6 2,0
• -Störungen des Nervensystems
• -Parästhesien 18,7 40,5
• -Gedächtnisstörungen 1,2 7,2
• -Geschmacksstörungen 2,3 5,9
• -Hypästhesie 4,3 5,2
• -Gleichgewichtsstörungen 1,6 3,3
• -Sprechstörungen 1,6 2,6
• -Kognitive Störungen 0,4 2,0
• -Lethargie 1,2 2,0
• -Geistige Beeinträchtigung 0,8 2,0
• -Psychomotorische Verlangsamung 0 2,0
• -Sedierung 0 1,3
• -Gesichtsfeldausfälle 0,4 1,3
• -Augenleiden
• -Trockene Augen 0 1,3
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Ohrenschmerzen 0 1,3
• -Tinnitus 1,6 1,3
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Dyspnoe 1,2 2,0
• -Schnupfen 0 1,3
• -Gastrointestinale Störungen
• -Diarrhö 5,4 6,5
• -Orale Parästhesien 1,2 3,3
• -Mundtrockenheit 0,4 2,6
• -Gastritis 0,8 2,6
• -Bauchschmerzen 1,2 2,0
• -Gastroösophageale Refluxkrankheit 0,4 2,0
• -Zahnfleischbluten 0 1,3
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Exanthem 0,4 3,9
• -Haarausfall 1,6 3,3
• -Juckreiz 0,4 3,3
• -Hypästhesie im Gesicht 0,4 2,0
• -Generalisierter Juckreiz 0 1,3
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Muskelkrämpfe 2,7 3,3
• -Gelenkschmerzen 1,9 2,0
• -Muskelzuckungen 0,4 1,3
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Nephrolithiasis 0 2,6
• -Dysurie 0,8 2,0
• -Pollakisurie 0,8 2,0
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Erektile Dysfunktion 0,8 1,3
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Abgeschlagenheit/Fatigue 15,2 14,4
• -Asthenie 3,5 5,9
• -Reizbarkeit 3,1 3,3
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 7,0 17,0
• -
• -Kinder
• -In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.
• -Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie − Pädiatrische Patienten
• -In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö, Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.
• -Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• - Topiramat 50 mg/Tag Topiramat 400 mg/Tag
• -System/Organklasse (n= 77) (n= 63)
• -Unerwünschtes Ereignis % %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Appetitminderung 1,3 4,8
• -Psychiatrische Störungen
• -Verlangsamung der geistigen Funktionen 0 4,8
• -Veränderte Stimmungslage 1,3 4,8
• -Depression 0 3,2
• -Störungen des Nervensystems
• -Parästhesien 3,9 15,9
• -Aufmerksamkeitsstörungen 3,9 7,9
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Vertigo 0 3,2
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Nasenbluten 0 3,2
• -Gastrointestinale Störungen
• -Diarrhö 3,9 9,5
• -Erbrechen 3,9 4,8
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Haarausfall 0 6,3
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Pyrexie 0 6,3
• -Asthenie 0 4,8
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 7,8 20,6
• -Soziale Umstände
• -Lernbehinderung 0 3,2
• -
• -Migräne
• -Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe − Erwachsene
• -Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Abgeschlagenheit/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Geschmacksstörungen, Anorexie, Appetitminderung, Schlafstörungen, Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Angstgefühle, Schläfrigkeit und Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit.
• -Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebo-Gruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2% respektive 3,8%.
• -In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.
• -Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• - Topiramat 50 mg/Tag Topiramat 100 mg/Tag Topiramat 200 mg/Tag Placebo
• -System/Organklasse (n= 227) (n= 374) (n= 501) (n= 436)
• -Unerwünschtes Ereignis % % % %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Anorexie 3,5 7,5 7,2 3,0
• -Appetitminderung 5,7 7,0 6,8 3,0
• -Psychiatrische Störungen
• -Schlafstörungen 4,8 7,0 5,6 3,9
• -Angstgefühle 4,0 5,3 5,0 1,8
• -Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit 6,6 5,1 5,2 1,4
• -Depression 3,5 4,8 7,4 4,1
• -Depressive Stimmung 0,4 2,9 2,0 0,9
• -Verwirrtheit 0,4 1,6 2,0 1,1
• -Stimmungsschwankungen 1,8 1,3 1,0 0,2
• -Affektlabilität 0,4 1,1 0,2 0,2
• -Verlangsamung der geistigen Funktionen 1,8 1,1 3,4 1,4
• -Störungen des Nervensystems
• -Parästhesien 35,7 50,0 48,5 5,0
• -Geschmacksstörungen 15,4 8,0 12,6 0,9
• -Hypästhesie 5,3 6,7 7,4 1,4
• -Aufmerksamkeitsstörungen 2,6 6,4 9,2 2,3
• -Schläfrigkeit 6,2 5,1 6,8 3,0
• -Gedächtnisstörungen 4,0 4,5 6,2 1,6
• -Amnesie 3,5 2,9 5,2 0,5
• -Tremor 1,3 1,9 2,4 1,4
• -Gleichgewichtsstörungen 0,4 1,3 0,4 0
• -Geistige Beeinträchtigung 0,4 1,1 1,8 0,9
• -Augenleiden
• -Verschwommenes Sehen 4,0 2,4 4,4 2,5
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Tinnitus 0,4 1,3 1,6 0,7
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Dyspnoe 1,3 2,7 1,6 1,4
• -Nasenbluten 0,4 1,1 0,6 0,5
• -Gastrointestinale Störungen
• -Übelkeit 9,3 13,6 14,6 8,3
• -Diarrhö 9,3 11,2 10,0 4,4
• -Mundtrockenheit 1,8 3,2 5,0 2,5
• -Orale Parästhesien 1,3 2,9 1,6 0,5
• -Obstipation 1,8 2,1 1,8 1,4
• -Bauchblähung 0 1,3 0,2 0,2
• -Magenbeschwerden 2,2 1,3 1,0 0,2
• -Gastroösophageale Refluxkrankheit 0,4 1,1 1,2 0,5
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Muskelzuckungen 1,8 1,3 1,8 0,7
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Abgeschlagenheit/Fatigue 15,0 15,2 19,2 11,2
• -Asthenie 0,9 2,1 2,6 0,5
• -Reizbarkeit 3,1 1,9 2,4 0,9
• -Durst 1,3 1,6 1,0 0,5
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 5,3 9,1 10,8 1,4
• -
• -Daten aus anderen klinischen Studien
• -In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
• -Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie
• -Störungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeit
• -
• +Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (jene mit einer Inzidenz von >5% und mehr als die unter Placebo beobachteten, bei mindestens einer Indikation in kontrollierten doppelblinden Studien mit Topiramat) umfassen: erniedrigtes Gewicht (10,4%), Anorexie (6,7%), verminderter Appetit (6,1%), Bradyphrenie (6,0%), Depression (6,3%), Sprachstörung (5,0%), Schlaflosigkeit (6,2%), Koordinationsstörungen (3,5%), Aufmerksamkeitsstörungen (7,3%), Schwindelgefühl (15,0%), Dysarthrie (2,3%), Dysgeusie (6,0%), Hypoästhesie (5,1%), Lethargie (4,0%), eingeschränktes Erinnerungsvermögen (5,6%), Nystagmus (2,6%), Parästhesien (28,9%), Somnolenz (10,5%), Tremor (3,4%), Diplopie (2,9%), verschwommenes Sehen (3,9%), Diarrhö (9,2%), Übelkeit (11,3%), Ermüdung (Fatigue, 18,2%) und Reizbarkeit (6,0%).
• +Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angeordnet.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Nicht bekannt: Nasopharyngitis*.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie.
• +Nicht bekannt: Neutropenie*.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, allergische Dermatitis.
• +Nicht bekannt: allergisches Ödem*.
• +
• -Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, metabolische Azidose, Polydipsie
• -Psychiatrische Störungen
• -Verhaltensstörungen, Anorgasmie, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung, Stottern, frühmorgendliches Erwachen, gehobene Stimmung, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen, Hypomanie, Einschlafstörungen, Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Libidoabnahme, Teilnahmslosigkeit, Libidoverlust, Manie, Durchschlafstörungen, Abnahme der Orgasmusempfindung, Panikattacken, Panikstörungen, Panikreaktion, Paranoia, Perseveration, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes Denken
• -Störungen des Nervensystems
• -Ausfall des Geschmackssinns, Akinesie, Anosmie, Aphasie, Apraxie, Aura, Gefühl des Brennens, zerebelläres Syndrom, zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Ungeschicklichkeit, Komplex partieller Anfall, Konvulsion, Bewusstseinseinschränkung, orthostatischer Schwindel, Speichelfluss, Dysästhesie, Schreibstörung, Dyskinesie, Dysphasie, Dystonie, essenzieller Tremor, Grand-mal-Anfall, Kribbelgefühl, Hyperästhesie, Hypersomnie, verminderte Geschmacksempfindung, Hypokinese, Hyposmie, periphere Neuropathie, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, Präsynkope, repetitives Sprechen, sensorische Störungen, Verlust der sensorischen Wahrnehmung, Stupor, Synkope, Unempfindlichkeit gegenüber Reizen
• -Augenleiden
• -Akkommodationsstörungen, gestörte Tiefenwahrnehmung, Amblyopie, Blepharospasmus, transiente Blindheit, unilaterale Blindheit, Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis, Nachtblindheit, Photopsie, Presbyopie, Flimmerskotom, Skotom, reduzierte Sehschärfe
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Hautrötung (Flush), Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Raynaud-Syndrom
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Dysphonie, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nase, paranasale Hypersekretion der Nebenhöhlen
• -Gastrointestinale Störungen
• -Abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominelle Empfindlichkeit, schlechter Atemgeruch, epigastrische Beschwerden, Flatulenz, Glossodynie, orale Hypästhesie, Mundschmerzen, Pankreatitis, übermässige Speichelsekretion
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Anhidrose, allergische Dermatitis, Erythem, makulöses Exanthem, Hautverfärbung, abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, Urtikaria, lokalisierte Urtikaria
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Flankenschmerzen, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Harnleiterstein, Steine in den ableitenden Harnwegen, Hämaturie, Inkontinenz, Dranginkontinenz, Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Sexuelle Funktionsstörungen
• -Allgemeine Störungen
• -Gesichtsödem, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit», Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit
• +Sehr häufig: erniedrigtes Gewicht (10,4%).
• +Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
• +Gelegentlich: metabolische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, Polydipsie, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsrate und Knochendichte.
• +Selten: hyperchlorämische Azidose.
• +Nicht bekannt: Hyperammonämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), hyperammonämische Enzephalopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhtes Gewicht*.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression, Bradyphrenie, Schlaflosigkeit, Sprachstörung, Angst, Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörung, Aggression, Stimmungsänderung, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Wut, anormales Verhalten, Reizbarkeit, Lernschwäche.
• +Gelegentlich: Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen, Apathie, Mangel an Spontansprache, Schlafstörungen, Affektlabilität, verminderte Libido, Unruhe, Weinen, Dysphemie, euphorische Stimmung, Paranoia, Perseverierung, Panikattacken, Weinerlichkeit, Lesestörungen, Einschlafstörungen, flacher Affekt, anomales Denken, Libidoverlust, Teilnahmslosigkeit, Durchschlafstörungen, Ablenkbarkeit, vorzeitiges Erwachen, Panikreaktion, gehobene Stimmung, Anorgasmie, erniedrigtes Orgasmusempfinden.
• +Selten: Manie, Panikstörungen, Störung der sexuellen Erregung, Hypomanie.
• +Nicht bekannt: Gefühl der Verzweiflung*.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Parästhesie (28,9%), Somnolenz 10,5%), Schwindelgefühl (15,0%).
• +Häufig: Aufmerksamkeitsstörung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Amnesie, kognitive Störungen, geistige Beeinträchtigung, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Konvulsion, Koordinationsstörungen, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dysgeusie, Gleichgewichtsstörungen, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung, Gangstörung.
• +Gelegentlich: getrübter Bewusstseinszustand, Grand-mal-Anfall, Gesichtsfeldausfälle, komplex-partielle Anfälle, Sprechstörungen, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope, Gefühlsstörungen, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, Wortwiederholungen, Hypokinese, Dyskinesie, orthostatischer Schwindel, schlechte Schlafqualität, Brennen, Sinnesempfindungsverlust, Parosmie, Kleinhirnsyndrom, Dysästhesie, Hypogeusia, Stupor, schwerfällige Bewegungen, Aura, Ageusie, Dysgraphie, periphere Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Ameisenlaufen.
• +Selten: Apraxie, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hyperästhesie, Hyposmie, Anosmie, essenzieller Tremor, Akinesie, auf Reize nicht ansprechbar.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: verschwommenes Sehen, Diplopie, Sehstörungen.
• +Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, Skotom, trockene Augen, Blepharospasmus, verstärkte Tränensekretion, Photopsie, Mydriasis, Presbyopie.
• +Selten: unilaterale Blindheit, vorübergehende Blindheit, Glaukom, Akkommodationsstörungen, veränderte Tiefenschärfe, szintillierendes Skotom, Nachtblindheit, Amblyopie.
• +Nicht bekannt: Myopie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), anomale Sinnesempfindung des Auges*, Augenlidödem*, Winkelblockglaukom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Makulopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Bewegungsstörung der Augen*, Bindehautödem*.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen.
• +Gelegentlich: Taubheit, einseitige Taubheit, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Ohrenbeschwerden, Hypoakusis.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Orthostasesyndrom, Flush, Hitzewallungen.
• +Selten: Raynaud-Syndrom.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Nasenverstopfung, Rhinorrhoe.
• +Gelegentlich: Belastungsdyspnoe, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Dysphonie.
• +Nicht bekannt: Husten*.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (11,3%).
• +Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, orale Parästhesien, Gastritis, abdominale Beschwerden.
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxerkrankung, Unterbauchschmerzen, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, aufgetriebener Bauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz, Hypersalivation, Mundschmerzen, Mundgeruch, Glossodynie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Alopezie, Ausschlag, Juckreiz.
• +Gelegentlich: Anhidrose (einschliesslich Hypohidrose*), Gesichtshypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulöser Ausschlag, Hautverfärbung, schwellendes Gesicht.
• +Selten: Anomaler Hautgeruch, lokalisierte Urtikaria, Gesichtsödem.
• +Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Toxische epidermale Nekrolyse* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme*, Periorbitalödem*.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzucken, muskuläre Schwäche, muskuloskelettale Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: muskuloskelettale Steifigkeit, Flankenschmerzen, Muskelermüdung.
• +Nicht bekannt: Gelenkschwellung*, Gliederbeschwerden*.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Nephrolithiasis, Dysurie, Pollakisurie.
• +Gelegentlich: Harnsteine, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerzen.
• +Selten: Harnleitersteine.
• +Nicht bekannt: renaltubuläre Azidose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Nephrokalzinose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Erektionsstörung, sexuelle Funktionsstörung.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Ermüdung (Fatigue 18,2%).
• +Häufig: Fieber, Asthenie, anomales Gefühl, Unwohlsein.
• +Gelegentlich: Hyperthermie, Durst, Trägheit, peripheres Kältegefühl, Gefühl der Betrunkenheit, Gefühl der Zerfahrenheit
• +Nicht bekannt: grippeartige Erkrankung*, generalisiertes Ödem*.
• -Verminderte Bicarbonatkonzentration, Vorliegen von Harnkristallen, abnormer Tandem-Gang-Test, verminderte Leukozytenzahl
• -
• -In Tabelle 8 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden.
• -Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie
• -Störungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperchlorämische Azidose, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsgeschwindigkeit und Knochendichte**, Hypokaliämie, Appetitsteigerung
• -Psychiatrische Störungen
• -Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, Einschlafstörungen, Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Perseveration, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch
• -Störungen des Nervensystems
• -Zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Konvulsion, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, Grand-mal-Anfall, Hypästhesie, mentale Beeinträchtigung, Nystagmus, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, psychomotorische Hyperaktivität, psychomotorische Verlangsamung, Synkope, Tremor
• -Augenleiden
• -Diplopie, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Ohrenschmerzen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Palpitationen, Sinusbradykardie
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Orthostatische Hypotonie
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Verstopfte Nase, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen
• -Gastrointestinale Störungen
• -Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Glossodynie, orale Parästhesien, Pankreatitis, Magenbeschwerden
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Inkontinenz, Dranginkontinenz, Pollakisurie
• -Allgemeine Störungen
• -Gefühl der Abnormität, Hyperthermie, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit
• -
• -**In einer einjährigen, offenen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurden an 63 Studienteilnehmern mit neu oder kürzlich aufgetretener Epilepsie die Wirkungen einer Topiramat-Monotherapie (28 Studienteilnehmer) auf Wachstum, Entwicklung und Knochenmineralisation im Vergleich zu einer Levetiracetam-Monotherapie (35 Studienteilnehmer) untersucht. Die Mixed Model Repeated Measures (MMRM)-Analyse wurde für den Vergleich der mittleren jährlichen Veränderung der Z-Scores der untersuchten Parameter herangezogen. In beiden Behandlungsgruppen wurde ein kontinuierliches Wachstum beobachtet, aber die Topiramat-Gruppe zeigte statistisch signifikante Reduzierungen der mittleren jährlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Körpergewicht und Knochenmineraldichte im Vergleich zur Levetiracetam-Gruppe. Der Anteil der Kinder mit einer klinisch bedeutenden Reduzierung der Knochendichte war in der Topiramat-Gruppe höher als in der Levetiracetam-Gruppe. Ein ähnlicher Trend wurde auch für Körpergrösse und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet, war aber statistisch nicht signifikant. Es kam im Vergleich zur Baseline zu einem Rückgang der Parathormon- und Vitamin D-Spiegels in der Topiramat-Gruppe, der aber in der Beobachtungszeit von 12 Monaten die Grenze zur Substitutionspflicht nicht überschritt. Die auf das Wachstum bezogenen Veränderungen unter Topiramat waren nicht behandlungslimitierend. Andere beeinflussende Faktoren können nicht ausgeschlossen werden.
• +Gelegentlich: Vorliegen von Harnkristallen, anomaler Strichgang, erniedrigte Leukozytenzahl.
• +Selten: Bikarbonat im Blut erniedrigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +* Spontanmeldungen nach der Markteinführung.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung erhielten, weltweit gemeldet worden.
• -In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100 bis <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100
• -Selten: ≥1/10'000 bis <1/1000
• -Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle
• -In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt.
• -Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr selten Nasopharyngitis
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr selten Neutropenie
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten Allergisches Ödem
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten Hyperammonämie
• -Hyperammonämische Enzephalopathie
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr selten Verzweiflungsgefühl
• -Augenleiden
• -Sehr selten Abnorme Wahrnehmungen im Auge
• -Engwinkelglaukom
• -Bewegungsstörung der Augen
• -Lidödem
• -Myopie, Maculopathie
• -Bindehautödem
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Sehr selten Husten
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten Erythema multiforme
• -Periorbitales Ödem
• -Stevens-Johnson-Syndrom
• -Toxische epidermale Nekrolyse
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Sehr selten Gelenkschwellung
• -Beschwerden in den Extremitäten
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Sehr selten Renale tubuläre Azidose
• -Nephrokalzinose
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr selten Generalisiertes Ödem
• -Grippeähnliche Symptome
• -Untersuchungen
• -Sehr selten Gewichtszunahme
• -
• +In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Doppelblindstudien wurde eine Hypokaliämie (definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l), bei 0,4% der mit Topiramat-behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo-behandelten Patienten beobachtet.
• +Pädiatrische Population
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nur bei Kindern (*) oder die häufiger (≥2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien berichtet wurden, umfassen:
• +Häufig: Fieber*, verminderter Appetit, Erbrechen*, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, Aggression, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität*, Gangstörung, Lernschwäche*, schlechte Schlafqualität.
• +Gelegentlich: Vertigo*, Hyperthermie*, Apathie, anomales Gefühl, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetitsteigerung, Einschlafstörung, verstärkte Tränensekretion, Sinusbradykardie, hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Eosinophilie*.
• +In den Open-Label-Studien wurden folgende unerwünschten Wirkungen nur bei Kindern (*) oder häufiger (≥2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen berichtet:
• +Sehr häufig: Fieber (22,3%), Erbrechen (22,3%), verminderter Appetit (17,3%), Lethargie (12,9%), Aggression (11,2%).
• +Häufig: anomales Verhalten, Gangstörung, psychomotorische Hyperaktivität, anomales Gefühl, Appetitsteigerung, Apathie.
• +Gelegentlich: Lernschwäche*, schlechte Schlafqualität, Eosinophilie, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsrate und Knochendichte*.
• +Andere pädiatrische Daten
• +In einer einjährigen, offenen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurden an 63 Studienteilnehmern mit neu oder kürzlich aufgetretener Epilepsie die Wirkungen einer Topiramat-Monotherapie (28 Studienteilnehmer) auf Wachstum, Entwicklung und Knochenmineralisation im Vergleich zu einer Levetiracetam-Monotherapie (35 Studienteilnehmer) untersucht. Die Mixed Model Repeated Measures (MMRM)-Analyse wurde für den Vergleich der mittleren jährlichen Veränderung der Z-Scores der untersuchten Parameter herangezogen. In beiden Behandlungsgruppen wurde ein kontinuierliches Wachstum beobachtet, aber die Topiramat-Gruppe zeigte statistisch signifikante Reduzierungen der mittleren jährlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Körpergewicht und Knochenmineraldichte im Vergleich zur Levetiracetam-Gruppe. Der Anteil der Kinder mit einer klinisch bedeutenden Reduzierung der Knochendichte war in der Topiramat-Gruppe höher als in der Levetiracetam-Gruppe. Ein ähnlicher Trend wurde auch für Körpergrösse und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet, war aber statistisch nicht signifikant. Es kam im Vergleich zur Baseline zu einem Rückgang der Parathormon- und Vitamin D-Spiegels in der Topiramat-Gruppe, der aber in der Beobachtungszeit von 12 Monaten die Grenze zur Substitutionspflicht nicht überschritt. Die auf das Wachstum bezogenen Veränderungen unter Topiramat waren nicht behandlungslimitierend. Andere beeinflussende Faktoren können nicht ausgeschlossen werden.
• -Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Somnolenz, Dysarthrie, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:
• +Topiramat ist als Sulfamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:
• -Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.
• +Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte, minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 10: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• -Lennox-Gastaut Syndromi
• +Lennox-Gastaut-Syndromi
• -August 2021
• +März 2023