• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m²).
• +·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m²).
• -Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (vgl. Präklinische Daten).
• -Metformin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu reduzieren.
• +Die ungenügende Kontrolle eines Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehender Typ 2-Diabetes) erhöht das Risiko für schwangerschaftsbedingte Hypertonie und Präeklampsie sowie kongenitaler Missbildungen und steigert die perinatale Mortalität.
• +Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (vgl. Präklinische Daten).
• +Weitreichende klinische Erfahrungen mit Metformin an schwangeren Frauen (mehrere Tausend Schwangerschaftsverläufe) ergaben keine Hinweise auf negative Schwangerschaftsergebnisse, ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität der Substanz.
• +Die Exposition gegenüber Metformin in utero (speziell während des 2. und 3. Trimesters) kann ein reduziertes Geburtsgewicht («small for gestational age») verursachen. Die Beurteilung der Relevanz dieses Effekts und seines Verlaufs über die Entwicklung der Kinder ist nicht vollständig geklärt. Bis zum Alter von 4 Jahren zeigten sich keine negativen Auswirkungen auf die motorisch-soziale Entwicklung.
• +Bei entsprechender klinischer Indikation kann die Anwendung von Metformin bei Frauen, die schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden in Erwägung gezogen werden.
• +Zur Verhinderung eines reduzierten Geburtsgewichts soll die fetale Entwicklung engmaschig kontrolliert werden. Beim Vorliegen von Risikofaktoren für ein reduziertes Geburtsgewicht (z.B. intrauterine Wachstumsretardierung, Rauchen, schwerwiegende Nierenfunktionseinschränkung, niedriger BMI) sollte die Behandlung abgebrochen bzw. keine Behandlung mit Metformin initiiert werden.
• -In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p=0,003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).
• -Pädiatrie:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p<0,001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p<0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• +In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29.8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43.3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0.002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40.1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p=0.003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).
• +Pädiatrie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) für Placebo (p<0.001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7.5 vs. 8.6%, p<0.001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• -Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nach oraler Applikation von Metformin Filmtabletten beträgt die Tmax 2.5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• +Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 Stunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Januar 2020.
• -Interne Versionsnummer: 12.1
• +Juli 2021.
• +Interne Versionsnummer: 13.1