• -Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Invega 3 mg einmal täglich. Für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥10 bis <30 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von Invega 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da Invega bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Invega 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥10 bis <30 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von Invega 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da Invega bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• -Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch vermindert sein könnte, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe oben unter «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»). Invega soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch vermindert sein könnte, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe oben unter «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»). Invega soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson’schen Haltungsstörungen.
• +Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson'schen Haltungsstörungen.
• -Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Invega) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10‘000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Invega sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.
• +Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Invega) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10'000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Invega sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.
• -Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität mit/ohne Suizidversuch(e) assoziiert. Eine engmaschige Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten. Es sollte stets die geringst mögliche Anzahl an Tablettene verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
• +Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität mit/ohne Suizidversuch(e) assoziiert. Eine engmaschige Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten. Es sollte stets die geringst mögliche Anzahl an Tabletten verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
• -Arzneimittel, welche eine αadrenerge Blockade bewirken, können einen Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufzusuchen.
• +Arzneimittel, welche eine α-adrenerge Blockade bewirken, können einen Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufzusuchen.
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Invega und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Invega einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzufühen,. vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen Pgp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Invega überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Invega überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben,
• +In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Invega und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Invega einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzufühen,. vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Invega überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Invega überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.
• -Es gibt keine kontrollierten Studien bei Schwangeren. Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosisverabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinische Daten mit Anwendung von Paliperidon bei Schwangeren vor.
• +Eine retrospektive observative Kohortenstudie auf der Grundlage einer US-Datenbank mit abgerechneten Gesundheitsversorgungsleistungen verglich das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Lebendgeburten zwischen Frauen mit und solchen ohne Anwendung von Antipsychotika im ersten Schwangerschaftstrimenon. In dieser Studie wurde keine konkrete Beurteilung von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, durchgeführt. Das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Risperidon war nach Anpassung im Hinblick auf Störvariablen in der Datenbank gegenüber der Nichtanwendung von Antipsychotika erhöht (relatives Risiko = 1,26, 95%-KI: 1,02-1,56). Es wurde kein biologischer Mechanismus identifiziert, der diese Feststellung erklären konnte, und in präklinischen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser observativen Einzelstudie wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Risperidonexposition in utero und den angeborenen Fehlbildungen erkannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Nicht-teratogene Effekte
• +Postnatale Effekte
• +In diesem Abschnitt sind unerwünschte Wirkungen angegeben. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der einschlägigen vorliegenden Daten begründet angenommen wurde, dass sie mit der Anwendung von Paliperidon in Zusammenhang standen. In Einzelfällen kann kein verlässlicher Kausalzusammenhang mit Paliperidon hergestellt werden. Da die Bedingungen, unter denen klinische Prüfungen durchgeführt werden, erheblich variieren, können Raten zu unerwünschten Wirkungen, die in den klinischen Prüfungen eines Arzneimittels festgestellt werden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln nicht zwingend die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
• -Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind, gemäss Häufigkeitskategorie, die von klinischen Studien geschätzt wurden. Nachstehende Begriffe und Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0,1% bis <1%), selten (≥0,01% bis <0,1%), sehr selten (<0,01%), nicht unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenklinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegebent.
• +Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind, gemäss Häufigkeitskategorie, die von klinischen Studien geschätzt wurden. Nachstehende Begriffe und Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0,1% bis <1%), selten (≥0,01% bis <0,1%), sehr selten (<0,01%), nicht unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenklinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -C Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen.
• +c Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen.
• -Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, «Restlesslegs-Syndrom», Ruhelosigkeit.
• +Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, «Restless-legs-Syndrom», Ruhelosigkeit.
• -Behandlung: Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.
• +Behandlung: Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, sonstige Antipsychotika.
• +Paliperidon, der Wirkstoff in Invega, ist eine psychotrope Substanz, die zu der chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate zählt (atypisches neuroleptisches Antipsychotikum). Invega enthält ein razemisches Gemisch von (+)- und (-)Paliperidon.
• +
• -Gesamt-Bewertung nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt – LOCF für die Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Population für die Intentto-Treat-Analyse.
• -(image)
• +Gesamt-Bewertung nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt – LOCF für die Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Population für die Intent-to-Treat-Analyse.
• + Plazebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• +R076477-SCH-303 (N= 126) (N= 123) (N= 122) (N= 129)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)
• +Mittlere Veränderung (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
• +P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)
• +R076477-SCH-304 (N= 105) (N= 111) (N= 111)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)
• +Mittlere Veränderung (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
• +P-Wert (vs. Plazebo) 0,006 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)
• +R076477-SCH-305 (N= 120) (N= 123) (N= 123)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)
• +Mittlere Veränderung (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
• +P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
• +
• -Fertilität
• -Wenngleich eine Behandlung mit Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter einer maternaltoxischen Dosis war die Anzahl lebender Embryonen bei weiblichen Ratten etwas vermindert.
• -Embryofötale Entwicklung
• +Reproduktionstoxizität
• +Wenngleich eine Behandlung mit Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter einer maternaltoxischen Dosis war die Anzahl lebender Embryonen bei weiblichen Ratten etwas vermindert.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -*zurzeit nicht im Handel
• +* zurzeit nicht im Handel
• -Juni 2013.
• +August 2017.