• -Wirkstoff: Paliperidon.
• +Wirkstoffe
• +Paliperidon.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Bei Invega (Paliperidon) Retardtabletten handelt es sich um zylinderförmige, längliche, osmotische Tabletten mit dreischichtigem Kern.
• -Retardtabletten zu 3 mg (weiss mit Aufdruck «PAL3»), 6 mg (beigefarben mit Aufdruck «PAL6»), 9 mg (rosafarben mit Aufdruck «PAL9»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Weitere besondere Patientengruppen
• +Eine Anpassung der Dosis von Invega aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Umstellung auf andere Antipsychotika
• +Speziell zur Umstellung von Invega auf andere Antipsychotika stehen keine systematisch erhobenen Daten zur Verfügung. Wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum für medizinisch sinnvoll gehalten wird, ist angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile verschiedener Antipsychotika eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Kinder
• +Kinder und Jugendliche
• -Weitere besondere Patientengruppen
• -Eine Anpassung der Dosis von Invega aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Umstellung auf andere Antipsychotika
• -Speziell zur Umstellung von Invega auf andere Antipsychotika stehen keine systematisch erhobenen Daten zur Verfügung. Wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum für medizinisch sinnvoll gehalten wird, ist angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile verschiedener Antipsychotika eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich.
• -Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Invega
• +Andere Interaktionen
• +Gleichzeitige Anwendung von Invega und Risperidon
• +Die gleichzeitige Gabe von Invega und Risperidon wurde nicht untersucht. Die Kombination wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die kombinierte Gabe zu einer additiven Exposition gegenüber Paliperidon führen kann.
• +Gleichzeitige Anwendung von Invega mit Psychostimulanzien
• +Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Invega auf andere Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Gabe von Invega (12 mg einmal täglich) im Steady-State und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure) Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) beeinflusste die Steady-State Pharmakokinetik von Valproat nicht. Die gleichzeitige Gabe von Invega und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (s. unter «Potenzielle Beeinflussung von Invega durch andere Arzneimittel»).
• -Potenzielle Beeinflussung von Invega durch andere Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Gabe von Invega (12 mg einmal täglich) im Steady-State und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure) Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) beeinflusste die Steady-State Pharmakokinetik von Valproat nicht. Die gleichzeitige Gabe von Invega und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (s. unter «Wirkung anderer Arzneimittel auf Invega»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Invega
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Invega und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Invega einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzufühen,. vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Invega überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Invega überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.
• +In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Invega und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Invega einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion. Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Invega überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Invega überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.
• -Gleichzeitige Anwendung von Invega und Risperidon
• -Die gleichzeitige Gabe von Invega und Risperidon wurde nicht untersucht. Die Kombination wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die kombinierte Gabe zu einer additiven Exposition gegenüber Paliperidon führen kann.
• -Gleichzeitige Anwendung von Invega mit Psychostimulanzien
• -Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome: Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsades de pointes und Kammerflimmern wurden bei Überdosierungen mit oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.
• -Behandlung: Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.
• +Anzeichen und Symptome
• +Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsades de pointes und Kammerflimmern wurden bei Überdosierungen mit oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.
• +Behandlung
• +Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.
• -ATC-Code: N05AX13
• +ATC-Code
• +N05AX13
• -Wirkmechanismus
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus
• - Plazebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• -R076477-SCH-303 (N= 126) (N= 123) (N= 122) (N= 129)
• -Mittlerer Baseline-Wert (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)
• -Mittlere Veränderung (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
• -P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001 <0,001
• -Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)
• -R076477-SCH-304 (N= 105) (N= 111) (N= 111)
• -Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)
• -Mittlere Veränderung (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
• -P-Wert (vs. Plazebo) 0,006 <0,001
• -Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)
• -R076477-SCH-305 (N= 120) (N= 123) (N= 123)
• -Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)
• -Mittlere Veränderung (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
• -P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001
• -Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
• + Plazebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• +R076477-SCH-303 (N= 126) (N= 123) (N= 122) (N= 129)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)
• +Mittlere Veränderung (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
• +P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)
• +R076477-SCH-304 (N= 105) (N= 111) (N= 111)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)
• +Mittlere Veränderung (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
• +P-Wert (vs. Plazebo) 0,006 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)
• +R076477-SCH-305 (N= 120) (N= 123) (N= 123)
• +Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)
• +Mittlere Veränderung (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
• +P-Wert (vs. Plazebo) <0,001 <0,001
• +Diff. der Mittelwerte d. kleinsten Quadrate (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
• -Verteilung
• +Distribution
• -Biotransformation und Elimination
• +Metabolismus
• -Leberfunktionsstörung
• -Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Daten aus einer Pharmakokinetik-Studie an älteren Patienten (≥65 Jahre, n= 26) haben ergeben, dass die scheinbare Steady-State-Clearance von Paliperidon nach Gabe von Invega gegenüber einer Anwendung bei erwachsenen Probanden (18–45 Jahre, n= 28) um 20% vermindert war. Allerdings liess sich in der Untersuchung der Populationspharmakokinetik an Schizophrenie-Patienten nach Adjustierung für die altersbedingte Verminderung der CrCl kein erkennbarer Alterseffekt nachweisen.
• +Elimination
• +Siehe Metabolismus
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Daten aus einer Pharmakokinetik-Studie an älteren Patienten (≥65 Jahre, n= 26) haben ergeben, dass die scheinbare Steady-State-Clearance von Paliperidon nach Gabe von Invega gegenüber einer Anwendung bei erwachsenen Probanden (18–45 Jahre, n= 28) um 20% vermindert war. Allerdings liess sich in der Untersuchung der Populationspharmakokinetik an Schizophrenie-Patienten nach Adjustierung für die altersbedingte Verminderung der CrCl kein erkennbarer Alterseffekt nachweisen.
• -Toxikologie
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Kanzerogenität
• -Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Bei Nagern wurde nach chronischer Applikation von anderen Antipsychotika ein Anstieg von Tumoren der Brust, Hypophyse und des endokrinen Pankreas verzeichnet, wobei davon ausgegangen wird, dass dieser Anstieg über den dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus vermittelt wurde. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
• +Karzinogenität
• +Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Bei Nagern wurde nach chronischer Applikation von anderen Antipsychotika ein Anstieg von Tumoren der Brust, Hypophyse und des endokrinen Pankreas verzeichnet, wobei davon ausgegangen wird, dass dieser Anstieg über den dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus vermittelt wurde. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
• -Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Invega Retardtabletten zu 3 mg: 56* [B]
• -Invega Retardtabletten zu 6 mg: 56* [B]
• -Invega Retardtabletten zu 9 mg: 56* [B]
• -* zurzeit nicht im Handel