• -Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumtoleranz.
• -Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• +Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung bei erwachsenen Patienten, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei erwachsenen Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproinsäure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.
• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• +Junge Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Östrogenpräparate
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Ãœberwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Akute Hepatitis.
• -Chronische Hepatitis.
• -Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• -Bekannte Natriumvalproat-Ãœberempfindlichkeit oder eine andere Komponente des Produktes.
• -Hepatische Porphyrie.
• -Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +VALPROAT CHRONO DESITIN ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
• +Behandlung von Epilepsie
• +•VALPROAT CHRONO DESITIN ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•VALPROAT CHRONO DESITIN ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Behandlung bipolarer Störungen und deren Prävention
• +•VALPROAT CHRONO DESITIN ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•VALPROAT CHRONO DESITIN ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•Akute Hepatitis.
• +•Chronische Hepatitis.
• +•Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• +•Bekannte Natriumvalproat-Ãœberempfindlichkeit oder eine andere Komponente des Produktes.
• +•Hepatische Porphyrie.
• +•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +•Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Relative Kontraindikationen
• +Kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Valproat Chrono Desitin (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Je nach klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).
• +Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Ãœbrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).
• +Patienten mit systemischem Lupus erythematodes
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Störungen der Leberfunktion
• +Pankreatitis
• +Kinder
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte
• -Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).
• +Hämatologische Untersuchung
• +Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).
• +Störungen des Harnstoffzyklus
• +Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferase vom Typ II
• +
• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -VALPROAT CHRONO DESITIN ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit VALPROAT CHRONO DESITIN behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.Frauen, im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• --Art und Umfang der mit einer Valproat-Behandlung während der Schwangerschaft verbundenen Risiken, insbesondere teratogenes Risiko und Risiko für Entwicklungsstörungen,
• --Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung,
• --Bedeutung einer regelmässigen Betreuung,
• --Notwendigkeit, den Arzt schnell aufzusuchen, falls die Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird.
• -Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, fortgesetzt werden.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber VALPROAT CHRONO DESITIN (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinischen Daten zufolge unterliegen Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, einem erhöhten Risiko für kognitive Entwicklungsstörungen.
• +Östrogenpräparate
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Ãœberwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen.
• -In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• +•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• +•Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Ãœberwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
• +
• -Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Ãœberwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
• -Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Natriumvalproat und Substanzen mit hoher Eiweissbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• -Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).
• -Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen. Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• -Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• -Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• -Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +•Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• +•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Natriumvalproat und Substanzen mit hoher Eiweissbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• +•Cimetidin oder Erythtromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).
• +•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen. Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• +•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• +•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +•Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +
• -Risiko in Verbindung mit Anfällen
• -Während der Schwangerschaft stellen mütterliche tonisch-klonische Anfälle und ein Status epilepticus mit Hypoxie ein gewisses Mortalitätsrisiko für die Mutter und für das ungeborene Kind dar.
• -Risiko in Verbindung mit Valproat
• +Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
• +Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
• +Valproat wird sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, mit anormalen Schwangerschaften in Verbindung gebracht. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass die antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als die Monotherapie mit Valproat allein.
• -VALRPOAT CHRONO ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).
• -Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert.
• -Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt.
• -Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10,73 % (95 % KI: 8,16-13,29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber VALRPOAT CHRONO DESITIN (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Studien mit KIndern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• +Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als bei der Gesamtpopulation, für die das Risiko bei 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko. Es konnte jedoch keine Schwellendosis festgestellt werden, unter der kein Risiko besteht.
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind.
• +Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber VALRPOAT CHRONO DESITIN (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• -Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund dreimal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• +Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (absolutes Risiko von 4,42% vs. 1,53%) und für frühkindlichen Autismus (absolutes Risiko von 2,5% vs. 0,48%) im Vergleich zur Gesamtpopulation haben.
• -Aus den vorstehenden Gründen sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:
• -Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von VALPROAT CHRONO DESITIN zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit VALRPOAT CHRONO DESITIN behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden.
• -Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit VALPROAT CHRONO DESITIN, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• --Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• --Bei Epilepsie sollte die Behandlung nicht ohne gründliche erneute Nutzen-Risiko-Abwägung beendet werden.
• -Wird, nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit VALPROAT CHRONO DESITIN während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, VALPROAT CHRONO DESITIN in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung einer Depotformulierung ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• --Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproat vorbeugt.
• --Eine pränataldiagnostische fachärztliche Ãœberwachung zur Früherkennung von möglichen Neuralrohrdefekten sowie anderer Fehlbildungen muss eingeleitet werden.
• +Östrogenpräparate
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Ãœberwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Im Falle einer geplanten Schwangerschaft
• +Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
• +Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
• +Schwangere Frauen
• +Valproat, das für die Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Valproat, das für die Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht nur dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
• +Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Ãœberwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• -Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit») Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
• +Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem VALPROAT CHRONO DESITIN erhielten.
• +Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem VALPROAT CHRONO DESITIN erhielten.
• -•einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• +•einerseits allgemeine, nichtspezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• -Die Verabreichung von VALPROAT CHRONO DESITIN kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der VALPROAT CHRONO DESITIN-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
• +Die Verabreichung von VALPROAT CHRONO DESITIN kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der VALPROAT CHRONO DESITIN-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Augenerkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Diplopie.
• +Häufig: Harninkontinenz.
• +
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Dysmenorrhöe.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Dysmenorrhöe.
• -Die Valproinsäure passiert die Plazenta. Nehmen stillende Frauen VALPROAT CHRONO DESITIN ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % des Gesamtplasmaspiegels).
• +Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen VALPROAT CHRONO DESITIN ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
• -Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.
• +Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat, weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.
• -Februar 2017
• +August 2018