• +Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Immunogenität
• +Immunvermittelte Reaktionen
• +Anwendung von Immunsuppressiva
• +Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Einer kleinen Anzahl von Patienten wurden Immunsuppressiva im experimentellen Rahmen verabreicht, um zu überprüfen, ob die Entwicklung von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa reduziert oder verhindert werden kann. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet. Die Behandlung mit Immunsuppressiva kann bei Patienten mit Morbus Pompe also das Risiko für die Entwicklung schwerer Atemwegsinfektionen erhöhen. Daher ist die Anwendung von Immunsuppressiva sorgfältig abzuwägen.
• +Einige Stunden oder Tage nach der Infusion und für gewöhnlich für ein paar Tage andauernd wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit, . Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.
• -Weitere infusionsbedingte Reaktionen waren: Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Arthralgie, Apnoe und Atemstillstand.
• -Schwere kutane und möglicherweise immunvermittelte Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, wurden berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bekanntgeworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Arthralgie, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.
• +In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkmechanismus
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• +Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• +Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen
• +Drei unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurden durchgeführt:
• +·In eine Studie in Italien wurden 74 Patienten mit der späten Verlaufsform eingeschlossen und bis zu 48 Monate nachbeobachtet.
• +·In eine Studie in Deutschland wurden 38 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen und 36 Monate nachbeobachtet.
• +·In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten.
• +Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, und andere Patienten hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen.
• +In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei rollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
• +In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
• +
• -In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion. Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert. Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw. die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/ml. Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC- und Cmax-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t von ca. 2-3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
• +In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.
• +Distribution und Elimination
• +Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw. die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/ml. Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert.
• +Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2-3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
• +Distribution und Elimination
• +
• -AUC (µg•hr/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• +AUC∞ (µg•hr/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• -Juli 2013.
• +April 2016.