• -Der Dosierungsfahrplan mit 2wöchigen Intervallen bei «late onset M. Pompe» beruht nur auf präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten etabliert.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten allmählich um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen beschrieben.
• +Der Dosierungsfahrplan mit 2-wöchigen Intervallen bei spät einsetzendem Morbus Pompe (Late Onset Pompe Disease, LOPD) beruht nur auf präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten etabliert.
• +Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen beschrieben.
• -Pädiatrische Population und ältere Menschen
• +Kinder und Jugendliche, ältere Patienten
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt Sonstige Hinweise.
• -Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen
• -Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer, infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme angemessene medizinische Hilfsmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Hypersensitivitäts- oder anaphylaktischer Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.
• +Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktionen
• +Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer, infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme angemessene medizinische Notfallmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischer Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.
• -Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantil onset und 28% der Patienten einer klinischen Studie mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Lungenentzündung, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.
• -Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder generelle Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika, Antipyretika bzw. Corticosteroiden konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.
• +Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantile onset und bei 28 % der in einer klinischen Studie mit Myozyme behandelten Patienten mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Pneumonie, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.
• +Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder Vorbehandlung, im Allgemeinen mit oralen Antihistaminika und/oder oralen Antipyretika, und/oder Corticosteroiden, konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.
• -In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung nachweisen.
• -Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht voll untersucht. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern scheint bei CRIM-negativen Patienten (kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen kein endogenes GAA-Protein durch die Western-Blot-Analyse festgestellt wurde und/oder aufgrund des Genotyps zu erwarten war) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) zu sein.
• -Allerdings treten hohe und persistierende Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten regelmässig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, haben ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.
• -Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit früher Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.
• +In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung auf die Enzymaktivität nachweisen.
• +Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der IgG-Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht vollständig belegt. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie der Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern ist bei CRIM-negativen Patienten (kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen kein endogenes GAA-Protein durch die Western-Blot-Analyse festgestellt wurde und/oder aufgrund des Genotyps zu erwarten war) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse endogenes GAA-Protein festgestellt wurde).
• +Allerdings treten hohe und persistierende IgG-Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten regelmässig überwacht werden.
• +Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, scheinen ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa zu haben (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.
• +Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.
• -Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschliesslich ulzerativ nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und hohe Antikörpertiter (≥102'400) aufwiesen trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.
• -Patienten sollten während der Behandlung mit Algucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch derVerabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einer immunvermittelten Reaktion sind gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten verlief eine erneute Verabreichung erfolgreich, so dass die Verabreichung von Alglucosidase alfa bei ihnen unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden konnte.
• +Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschließlich ulzerativ nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und hohe IgG-Antikörpertiter (≥102'400) aufwiesen, trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand der Patienten besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.
• +Patienten sollten während der Behandlung mit Alglucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch der Verabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einer immunvermittelten Reaktion sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten, bei denen die Verabreichung von Alglucosidase alfa unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt wurde, verlief eine erneute Verabreichung erfolgreich.
• -Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu infantilen CRIM-negativen Patienten (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten des HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit).
• -Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Die Behandlung mit Immunsuppressiva bei Patienten mit Morbus Pompe könnte das Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Infektionen erhöhen. Daher ist hier Vorsicht geboten. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet.
• +Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu infantilen CRIM-negativen Patienten (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten von HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit).
• +Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Die Behandlung mit Immunsuppressiva bei Patienten mit Morbus Pompe könnte das Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Infektionen erhöhen. Daher ist hier Vorsicht geboten. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche oder lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Alglucosidase alfa könnte in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten vorliegen, welche Wirkung über die Muttermilch aufgenommene Alglucosidase alfa auf Neugeborene hat, wird empfohlen, während der Anwendung von Myozyme nicht zu stillen.
• +Alglucosidase alfa kann in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten vorliegen, welche Wirkung über die Muttermilch aufgenommene Alglucosidase alfa auf Neugeborene hat, wird empfohlen, während der Anwendung von Myozyme nicht zu stillen.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alglucosidase alfa auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten unerwünschten Wirkungen (siehe Präklinische Daten).
• +
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurden infusionsbedingte Reaktionen wie Schwindelgefühl, Somnolenz, Tremor und Hypotonie beobachtet, die sich am Tag der Infusion auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können.
• -Die meisten unerwünschten Ereignisse bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten UAWs verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen) auf. Von schweren infusionsbedingten Reaktionen, u.a. Nesselsucht, Rasselgeräusche, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie, wurde berichtet.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Organklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 - <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 - <1/100), «selten» (≥1>/10'000 - <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Tabelle 1: nach System-Organklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit
• -Immunsystem Anaphylaktischer Schock sehr selten
• -Psychiatrische Störungen Erregung häufig
• -Störungen des Nervensystems Tremor häufig
• -Funktionsstörungen des Herzens Tachykardie sehr häufig (10%)
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten unerwünschten Wirkungen verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen, IAR) auf. Es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet, u.a. Urtikaria, Lungenrasseln, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (übliche Bezeichnung) Häufigkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktischer Schock sehr selten
• +Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Tremor häufig
• +Herzerkrankungen Tachykardie sehr häufig (10 %)
• -Funktionsstörungen der Gefässe Erröten sehr häufig (13%)
• - Hypertonie häufig
• +Gefässerkrankungen Rötung sehr häufig (13 %)
• + Arterielle Hypertonie häufig
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen Husten sehr häufig (13%)
• - Tachypnoe sehr häufig (13%)
• -Gastrointestinale Störungen Erbrechen sehr häufig (10%)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten sehr häufig (13 %)
• + Tachypnoe sehr häufig (13 %)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen sehr häufig (10 %)
• - Nausea häufig
• -Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria sehr häufig (18%)
• - Exanthem sehr häufig (15%)
• + Übelkeit häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria sehr häufig (18 %)
• + Exanthem sehr häufig (15 %)
• - Makulopapulöses Exanthem häufig
• + Makulo-papulöses Exanthem häufig
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle Fieber sehr häufig (28%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber sehr häufig (28 %)
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10-70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 5% der Patienten auftraten.
• -Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, waren ein angioneurotisches Ödem und zwei anaphylaktische Reaktionen (Thoraxschmerz, Halsenge, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde, war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.
• -Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28% der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23%. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.
• -Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5% der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Nausea, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindel, Thoraxschmerzen, Hyperhidrose, Erröten, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen bei mindestens 5% der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Myozyme (n=60) Häufigkeit (%) (Anzahl Patienten) Placebo (n=30) Häufigkeit (%) (Anzahl Patienten)
• -Untersuchungen Erhöhter Blutdruck 5.0 (3) 0
• -Störungen des Nervensystems Kopfschmerzen 8.3 (5) 20.0 (6)
• - Schwindel 6.7 (4) 6.7 (2)
• -Augen Katarakt 6.7 (4) 3.3 (1)
• -Ohr und Innenohr Hypoakusis 3.3 (2) 6.7 (2)
• -Gastrointestinale Störungen Nausea 8.3 (5) 10.0 (3)
• - Erbrechen 5.0 (3) 0
• -Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria 8.3 (5) 0
• - Hyperhidrose 8.3 (5) 0
• -Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Muskelzucken 6.7 (4) 3.3 (1)
• - Myalgie 5.0 (3) 3.3 (1)
• -Funktionsstörungen der Gefässe Erröten 5.0 (3) 0
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle Müdigkeit 5.0 (3) 13.3 (4)
• -Thoraxschmerzen 6.7 (4) 3.3 (1)
• -Asthenie 0 6.7 (2)
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10–70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 5 % der Patienten auftraten.
• +Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, waren ein Angioödem und zwei anaphylaktische Reaktionen (Thoraxschmerz, Engegefühl des Halses, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde, war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.
• +Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28 % der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23 %. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.
• +Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5 % der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Übelkeit, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindelgefühl, Thoraxschmerzen, Hyperhidrosis, Rötung, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen, die bei mindestens 5 % der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie beobachtet wurden
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (übliche Bezeichnung) Myozyme (n = 60) Häufigkeit (%) (Anzahl der Patienten) Placebo (n = 30) Häufigkeit (%) (Anzahl der Patienten)
• +Untersuchungen Erhöhter Blutdruck 5,0 (3) 0
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 8,3 (5) 20,0 (6)
• + Schwindelgefühl 6,7 (4) 6,7 (2)
• +Augenerkrankungen Katarakt 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hypakusis 3,3 (2) 6,7 (2)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit 8,3 (5) 10,0 (3)
• + Erbrechen 5,0 (3) 0
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria 8,3 (5) 0
• + Hyperhidrosis 8,3 (5) 0
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen 6,7 (4) 3,3 (1)
• + Myalgie 5,0 (3) 3,3 (1)
• +Gefässerkrankungen Rötung 5,0 (3) 0
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit 5,0 (3) 13,3 (4)
• + Thoraxschmerzen 6,7 (4) 3,3 (1)
• + Asthenie 0 6,7 (2)
• -Bei 2 von 9 an adultem Morbus Pompe leidenden Patienten, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. erhöhter Pulsschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsröte, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindel auf. Die beiden Patienten mit adultem Morbus Pompe zeigten unterschiedliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die UAW waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.
• -Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten bei mehr als 1 Patienten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen auf, wie Hautausschlag, Erröten, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Erregung, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, vermehrter Tränenfluss, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Unruhe und Atemnot. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patient in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines angioneurotisches Ödems schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (<1%) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was lebenserhaltende Massnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten allgemein kurz nach Beginn der Infusion auf. Die Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozymespezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.
• -Einige Stunden oder Tage nach der Infusion und für gewöhnlich für ein paar Tage andauernd wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit. Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.
• -Post-Marketing Daten: Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• -Bekanntgeworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Arthralgie, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.
• -In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurden Fälle von Ödemen, Induration und Extravasation an der Infusionsstelle beobachtet.
• +Bei 2 von 9 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. erhöhte Herzfrequenz, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsrötung, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindelgefühl auf. Die beiden Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform zeigten unterschiedliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die UAW waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.
• +Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen bei mehr als 1 Patienten auf: Hautausschlag, Rötungen, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Agitiertheit, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hyperhidrosis, vermehrte Tränensekretion, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Hyperaktivität und pfeifendes Atmen. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patienten in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines Angioödems mit schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (< 1 %) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten im Allgemeinen kurz nach Beginn der Infusion auf. Die betroffenen Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.
• +Einige Stunden oder Tage nach der Infusion wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, die für gewöhnlich ein paar Tage andauerten. Es handelte sich dabei um eine grippeähnliche Symptomatik oder eine Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit. Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Bekannt geworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Bauchschmerzen, Arthralgie, Somnolenz, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.
• +In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, berichtet (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Es wurden Fälle von Ödemen, Induration und Extravasation an der Infusionsstelle beobachtet.
• +Fälle von Dyspepsie, Dysphagie, vorübergehender Hautverfärbung, Blasen, Palmarerythem, Erythem an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle sowie Hypoxie wurden berichtet.
• +Fälle von Palpitationen, Asthenie, Unwohlsein, Halsschmerzen, Kältegefühl, erniedrigter Blutdruck wurden ebenfalls berichtet.
• +
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
• +In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die IAR treten eher bei höheren Dosen und Infusionsraten als empfohlen auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Infusionsbedingte Reaktionen).
• +Anzeichen und Symptome
• +Die gemeldeten IAR umfassten:
• +·Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
• +·Hypoxie, Dyspnoe, Husten
• +·Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgueusie
• +·Hypertonie, Flush
• +·Zungenödem, Erbrechen, Übelkeit
• +·Thoraxschmerz, Brustkorbbeschwerden, Engegefühl des Halses, Fieber, Schüttelfrost, Kältegefühl, Erythem an der Infusionsstelle
• +·Myalgie
• +·Erythem
• +Behandlung
• +Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusionsrate reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Alglucosidase alfa bekannt. Der Patient sollte auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und, wenn erforderlich, unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung erhalten.
• -Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur führt (einschliesslich der Atemmuskulatur). Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.
• +Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur (einschliesslich der Atemmuskulatur) führt. Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.
• -Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung, deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophe Kardiomyopathie und fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.
• +Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung (metabolische Myopathie), deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophische Kardiomyopathie und eine fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.
• -Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herz- oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.
• -In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n=168) traten die Symptome im Durchschnitt im Alter von 2,0 Monaten auf, das mittlere Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26%, 9% und 7%.
• +Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herzstillstand oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.
• +In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n = 168) traten die Symptome median im Alter von 2,0 Monaten auf, das mediane Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26 %, 9 % und 7 %.
• -Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugendlichen- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4% der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.
• -Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beteiligung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerer körperlicher Behinderung und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu Gehunfähigkeit und Atemversagen führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöst voneinander.
• +Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugend- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4 % der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.
• +Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beeinträchtigung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerem Handicap und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu Gehunfähigkeit und Versagen der Atmung führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöst voneinander.
• -In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n=42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.
• -Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose zur unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (N=18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (N=42) (Risk Ratio 0.05 (KI 95% 0.015, 0.147); p<0.0001).
• -Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im grenzwertigen Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 8 Patienten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.
• -Sieben der 18 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion, gemessen als altersentsprechende motorische Leistung nach dem Alberta Infant Motor Scale (AIMS), und konnten nach der letzten Studienuntersuchung selbstständig gehen. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bis zu der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.
• -Nach 52 Wochen der Behandlung erreichten 14 der 18 Patienten (77,8%) stabile oder verbesserte altersentsprechende Perzentile für das Gewicht (oberhalb des 3. Perzentils), 14 der 15 Patienten (93,3%) lagen oberhalb des 3. Perzentils für die Körpergrösse und 12 der 15 Patienten (80,0%) oberhalb des 3. Perzentils für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich bei 15 von 17 Patienten die altersentsprechenden Perzentile für das Gewicht, bei 10 von 16 Patienten für die Körpergrösse und bei 11 von 15 Patienten für den Kopfumfang weiter verbessert. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 13 Patienten im Gewicht, 12 Patienten in Körpergrösse und im Kopfumfang oberhalb des 3. Perzentils.
• -Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• -Eine zweite offene Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahre, mit einer vorwiegend atypischen Ausprägung der infantilen Verlaufsform. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über 121 Wochen median fort.
• -Primärer Endpunkt der Zentralstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2%) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7%) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6%) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.
• -Die Überlebensdauer der behandelten Patienten (N=21) wurde mit der Überlebensdauer einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (N=48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0.301 (KI 95% 0.11, 0.81 ); p=0.018).
• -Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient starb vorher).
• +In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n = 42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.
• +Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne invasive Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.
• +Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose mit der unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (n = 18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (n = 42) (Risk Ratio 0,05 (95 %-KI 0,015; 0,147); p < 0,0001).
• +Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung war die LVM bei 8 Patienten weiter zurückgegangen. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.
• +Die altersäquivalenten motorischen Leistungswerte gemäss Alberta Infant Motor Scale (AIMS) zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktion während der Studie bei 7 von 18 Patienten, die bei der letzten Bewertung im Rahmen der Studie selbstständig gehen konnten. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bei der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war jedoch keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.
• +Nach 52 Wochen Behandlung hatte sich das altersgemässe Gewicht bei 14 der 18 Patienten (77,8 %) gehalten oder verbessert (über der 3. Perzentile), 14 von 15 Patienten (93,3 %) lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergrösse und 12 von 15 Patienten (80,0 %) oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich das altersgemässe Gewicht bei 15 von 17 Patienten, die altersgemässe Körpergrösse bei 10 von 16 Patienten und der altersgemässe Kopfumfang bei 11 von 15 Patienten weiter verbessert. Nach 104 Wochen Behandlung lag das Gewicht bei 13 Patienten sowie die Körpergrösse und der Kopfumfang bei 12 Patienten oberhalb der 3. Perzentile.
• +Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen merklichen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was Überleben, Überleben ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jegliche Form von Beatmung, LVM-Abnahme, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motorischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• +Eine zweite offene klinische Studie untersuchte auch die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten mit atypischer Ausprägung der infantilen Verlaufsform im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren bei Behandlungsbeginn. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über median 121 Wochen fort.
• +Primärer Endpunkt der Hauptstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2 %) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7 %) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6 %) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.
• +Das Überleben der behandelten Patienten (n = 21) wurde mit demjenigen einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (n = 48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0,301 (95 %-KI 0,11; 0,81); p = 0,018).
• +Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten, und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient verstarb vorher).
• -52 Wochen nach der Behandlung zeigten 3 der 8 Patienten, von denen Daten verfügbar waren, eine Zunahme der motorischen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen als Ausgangsdaten und altersentsprechende Werte nach dem AIMS Test. Sechs der 11 Patienten mit vorhandenen Daten erreichten nach Woche 52 eine weitere Zunahme der motorischen Funktion (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Veränderung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.
• -Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der Patienten - unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten - einen Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.
• +Nach 52 Wochen Behandlung zeigten die Bruttowerte und die altersgemässen motorischen Leistungswerte gemäss AIMS, dass sich die motorische Funktion bei 3 von 8 Patienten mit verfügbaren Daten gegenüber dem Ausgangswert verbessert hatte. Bei 6 von 11 Patienten mit vorhandenen Daten verbesserte sich die motorische Funktion über Woche 52 hinaus weiter (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen bei der letzten Studienvisite und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.
• +Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und die Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der Patienten – unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten – einen Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10-70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n=60) oder Placebo (n=30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).
• -Die Kritereien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit bestanden in der zurückgelegten Distanz (Meter) in 6 Minuten (6-Minute Walk Test, 6MWT) und der vorhergesagten FVC in % in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemessen durch 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemessen durch die vorhergesagte FVC in %) auf. Die geschätzte mittlere Entfernung, die in 6 Minuten zurückgelegt wurde, erhöhte sich bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25.13 Meter und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2.99 Meter, was auf einen statistisch signifikanten Unterschied von Myozyme im Vergleich zu Placebo von +28.12 Metern (p=0.0347) hinweist. Die geschätzte, mittlere vorhergesagte FVC (%) stieg um 1.20% bei den Myozyme-Patienten, und nahm bei den Placebo-Patienten um 2.20% ab, was einen statistisch signifikanten Unterschied von 3.40% (p=0.0055) darstellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10 und 70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n = 60) oder Placebo (n = 30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).
• +Die Kriterien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit waren die 6-Minuten-Gehdistanz in Metern (6-Minute Walk Test, 6MWT) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemäss 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemäss FVC in % des theoretischen Normwerts) auf. Die zurückgelegte Distanz im 6MWT nahm bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25,13 Meter zu und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2,99 Meter. Dies entspricht einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Myozyme und Placebo von +28,12 Metern (p = 0,0347). Die geschätzte mittlere FVC (in % des theoretischen Normwerts) nahm bei den Myozyme-Patienten um 1,20 % zu und verringerte sich bei den Placebo-Patienten um 2,20 % mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 3,40 % (p = 0,0055). Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• - Myozyme (N=60) Placebo (N=30)
• -Strecke (Meter) des 6-Minuten Geh-Tests (6MWT)
• -Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± s.d. 332.20 ± 126.69 317.93 ± 132.29
• -Woche 78/Letzte Beobachtung Mittelwert ± s.d. 357.85 ± 141.32 313.07 ± 144.69
• -Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95% CI) 25.13* (10.07, 40.19) -2.99* (-24.16, 18.18)
• -Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95% CI) p-Wert 28.12* (2.07, 54.17) 0.0347
• -Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0.0283
• -Forcierte Vitalkapazität (FVC, in Prozent des vorhergesagten Normalwertes)
• -Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± s.d. 55.43 ± 14.44 53.00 ± 15.66
• -Woche 78/Letzte Beobachtung Mittelwert ± s.d. 56.67 ± 16.17 50.70 ± 14.88
• -Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95% CI) 1.20* (-0.16, 2.57) -2.20* (-4.12, -0.28)
• -Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95% CI) p-Wert 3.40* (1.03, 5.77) 0.0055
• -Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0.0026
• + Myozyme (n = 60) Placebo (n = 30)
• +Zurückgelegte Strecke (Meter) im 6-Minuten Gehtest (6MWT)
• +Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29
• +Woche 78 / Letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69
• +Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) 25,13* (10,07; 40,19) -2,99* (-24,16, 18,18)
• +Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) p-Wert 28,12* (2,07; 54,17) 0,0347
• +Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0283
• +Forcierte Vitalkapazität (FVC, in Prozent des theoretischen Normalwertes)
• +Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66
• +Woche 78 / Letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88
• +Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) 1,20* (-0,16, 2,57) -2,20* (-4,12, -0,28)
• +Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) p-Wert 3,40* (1,03, 5,77) 0,0055
• +Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0026
• -* Schätzwerte basierend auf ANCOVA Adjustierung für Randomisierungs-Strata und Baseline-Beobachtung
• -Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen
• +* Schätzwerte basierend auf der Anpassung des ANCOVA-Modells an die stratifizierte Randomisierung und die Baseline-Beobachtung
• +Morbus Pompe, späte Verlaufsform: weitere klinische Studien und Analysen
• -·In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten
• -Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, und andere Patienten hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen.
• -In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei rollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
• -In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
• -Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität in sitzender Position von 58-67%) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5% und +16%). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.
• -Zehn Patienten im Alter von 9-54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20-40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35% bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. In dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.
• -Die Induktion einer Immuntoleranz und die Anwendung von Alglucosidase alfa wurde im Rahmen einer klinischen Studie und einer retrospektiven Datenüberprüfung von Patienten untersucht, die sich zu Beginn der Behandlung noch nie einer Enzymersatztherapie (ERT) unterzogen hatten, sowie in einer klinischen Studie mit Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung der ERT bereits Alglucosidase alfa erhielten.
• +·In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten
• +Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, andere Patienten aber hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen.
• +In der oben genannten, in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei Rollstuhlpatienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
• +In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen Funktion und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
• +Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren bei Behandlungsbeginn untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position von 58–67 %) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5 % und +16 %). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.
• +Zehn Patienten im Alter von 9–54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20–40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35 % bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. Auch in dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.
• +Die Induktion einer Immuntoleranz (ITI) und die Anwendung von Alglucosidase alfa wurde im Rahmen einer klinischen Studie und einer retrospektiven Datenüberprüfung von Patienten untersucht, die sich zu Beginn der Behandlung noch nie einer Enzymersatztherapie (ERT) unterzogen hatten, sowie in einer klinischen Studie mit Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung der ERT bereits Alglucosidase alfa erhielten.
• -In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.
• +In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4- bzw. 6,5-stündige Infusion.
• -Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw. die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/mL. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten.
• +Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg und für die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe und der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1872,5 µg•h/ml. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten.
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg bei den Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
• +Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/h/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2-3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
• +Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten waren die AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar mit den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2–3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6-15 Jahren alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit früher Verlaufsform.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren ähnlich zu den Visiten in Woche 0, 12 und 52, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).
• +Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6 und 15 Jahre alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit infantiler Verlaufsform.
• +Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren bei den Visiten in Woche 0, 12 und 52 ähnlich, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).
• -AUC∞ (µg•hr/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• +AUC∞ (µg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• -Effektive Halbwertszeit (h) 2.4 ± 0.4 2.4 ± 0.3 2.5 ± 0.4
• +Halbwertszeit (h) 2,4 ± 0,4 2,4 ± 0,3 2,5 ± 0,4
• -Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres Cmax wurde bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.
• +Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres Cmax wurden bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.
• -Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen. ln einer embryofötalen Studie an der Maus und Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10-40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.
• +Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.
• -Es wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Mutagenität durchgefuhrt.
• -Es wurden keine Studien zur Karzionogenität durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +ln einer embryofötalen Studie an der Maus und am Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10–40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden weiblichen Mäusen Dosen von bis zu 40 mg/kg Alglucosidase alfa intravenös einmal alle zwei Tage an den Tagen 6 bis 22 der angenommenen Trächtigkeit oder am Tag 20 nach der Geburt verabreicht. Ab der fünften Dosis wurde Diphenhydramin (5 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Bei der F0-Generation traten keine unerwünschten Wirkungen auf. In der letzten Woche der Laktationsperiode kam es in der Gruppe, die 40 mg/kg/Tag erhielt, zu einer erhöhten Mortalität der Nachkommen. Jedoch ist der Zusammenhang zwischen dieser Mortalität und der Behandlung nicht eindeutig, da bei den ausgewerteten Parametern, einschliesslich klinischer Beobachtungen oder Körpergewichtszunahme der Nachkommen der F1-Generation, keine weitere Auswirkungen beobachtet wurden. Darüber hinaus gab es bei Mäusen der F1-Generation keine Auswirkung auf die sexuelle Reifung, das Lernen, das Gedächtnis oder auf die Fertilität. Die NOAEL der F0- und F1-Generationen betrug 40 mg/kg/Tag.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel in einer Infusion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.
• +Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %)-Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.
• -Den Inhalt jeder 50 mg-Flasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Fläschchenwand eintropfen und nicht direkt auf die gefriergetrocknete Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Das Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Fläschchen unverzüglich auf Feststoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.
• -Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen.
• +Den Inhalt jeder 50 mg-Durchstechflasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Wand der Durchstechflasche eintropfen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Die Durchstechflasche nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen unverzüglich auf Fremdstoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.
• +Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiterzuverdünnen.
• -Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Drücken Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel heraus. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchloridlösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.
• +Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme langsam direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid-Injektionslösung. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.
• -58038 (Swissmedic).
• +58038 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -April 2020.
• +März 2023