• -Rasilez kann alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Kombination von Aliskiren mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• +Rasilez kann alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Kombination von Aliskiren mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE) -Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• -Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
• +Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen AliskirenÜberexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
• -Aliskiren kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-Kaliums führen. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Einnahme von beispielsweise ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern (ARB) oder NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmern verstärkt werden.
• +Aliskiren kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-Kaliums führen. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Einnahme von beispielsweise ACEHemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern (ARB) oder NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmern verstärkt werden.
• -Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• +Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAASHemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• -Es sind keine Daten zur Anwendung von Rasilez bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.
• +Es sind keine Daten zur Anwendung von Rasilez bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS) wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%-igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
• -Die Sicherheit von Rasilez ist an über 7‘800 Patienten evaluiert worden. Von diesen sind über 2‘300 während sechs Monaten und über 1‘200 während einem Jahr behandelt worden. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit dem Geschlecht, dem Alter, dem Body Mass Index, der Rasse oder der Ethnie. Die Behandlung mit Rasilez war gut verträglich. Die Inzidenz aller Nebenwirkungen lag bei einer Dosis bis zu 300 mg im gleichen Bereich wie diejenige von Placebo. Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und führten nur selten zu einem Therapieabbruch.
• -Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren gelegentlich (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) und Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten).
• +Die Sicherheit von Rasilez ist an über 7‘800 Patienten evaluiert worden. Von diesen sind über 2‘300 während sechs Monaten und über 1‘200 während einem Jahr behandelt worden. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit dem Geschlecht, dem Alter , dem Body Mass Index, der Rasse oder der Ethnie. Die Behandlung mit Rasilez war gut verträglich. Die Inzidenz aller Nebenwirkungen lag bei einer Dosis bis zu 300 mg im gleichen Bereich wie diejenige von Placebo. Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und führten nur selten zu einem Therapieabbruch.
• +Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren gelegentlich (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) und Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACEHemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten).
• -Eine geringfügige Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von ungefähr 0.05 mmol/l, respektive von 0.16 Volumenprozent) ist beobachtet worden. Kein Patient musste die Behandlung wegen Anämie abbrechen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beobachtet. Dazu gehören Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB).
• +Eine geringfügige Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von ungefähr 0.05 mmol/l, respektive von 0.16 Volumenprozent) ist beobachtet worden. Kein Patient musste die Behandlung wegen Anämie abbrechen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beobachtet. Dazu gehören Angiotensin- Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB).
• -Rasilez ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Rasilez wirkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es an das Enzym Renin bindet und so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I verhindert. Es senkt so die Reninaktivität und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II im Plasma.
• +Rasilez ist ein oral aktiver, nichtpeptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Rasilez wirkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es an das Enzym Renin bindet und so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I verhindert. Es senkt so die Reninaktivität und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II im Plasma.
• -Renin wird von der Niere als Reaktion auf eine Abnahme des Blutvolumens und der Nierendurchblutung sezerniert. Diese Reaktion initiiert einen Zyklus, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und eine homöostatische Feedback-Schlaufe einschliesst. Renin spaltet Angiotensinogen und generiert so das inaktive Dekapeptid Angiotensin I (Ang I). Ang I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) und durch andere Nicht-ACE-Stoffwechselwege in das aktive Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) übergeführt. Ang II ist ein potenter Vasokonstriktor und führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark und aus präsynaptischen Nervenendigungen. Zudem fördert es die Aldosteronsekretion und die Natriumrückresorption. Diese Effekte führen insgesamt zu einer Erhöhung des Blutdruckes. Chronische Erhöhung von Ang II führt zu einer Freisetzung von Markern und Mediatoren für Entzündung und Fibrose, was schliesslich zu einem Endorganschaden führt. Ang II inhibiert auch die Reninfreisetzung und sorgt hiermit für ein negatives Feedback. Eine erhöhte Plasma-Reninaktivität (PRA) ist unabhängig davon mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei hyper- und normotensiven Patienten assoziiert.
• -Alle Substanzen, die dieses System inhibieren, darin eingeschlossen Renininhibitoren, unterdrücken die negative Feedback-Schlaufe, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Plasma-Reninkonzentration führt. Wenn dieser Anstieg unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer oder mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) erfolgt, ist er von einer erhöhten PRA begleitet. Während der Behandlung mit Aliskiren hingegen werden die Wirkungen auf die Feedback-Schlaufe neutralisiert. Als Folge davon sind sowohl PRA, Ang I als auch Ang II verringert, unabhängig ob Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt wird.
• +Renin wird von der Niere als Reaktion auf eine Abnahme des Blutvolumens und der Nierendurchblutung sezerniert. Diese Reaktion initiiert einen Zyklus, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und eine homöostatische Feedback-Schlaufe einschliesst. Renin spaltet Angiotensinogen und generiert so das inaktive Dekapeptid Angiotensin I (Ang I). Ang I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) und durch andere Nicht-ACEStoffwechselwege in das aktive Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) übergeführt. Ang II ist ein potenter Vasokonstriktor und führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark und aus präsynaptischen Nervenendigungen. Zudem fördert es die Aldosteronsekretion und die Natriumrückresorption. Diese Effekte führen insgesamt zu einer Erhöhung des Blutdruckes. Chronische Erhöhung von Ang II führt zu einer Freisetzung von Markern und Mediatoren für Entzündung und Fibrose, was schliesslich zu einem Endorganschaden führt. Ang II inhibiert auch die Reninfreisetzung und sorgt hiermit für ein negatives Feedback. Eine erhöhte Plasma-Reninaktivität (PRA) ist unabhängig davon mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei hyper- und normotensiven Patienten assoziiert.
• +Alle Substanzen, die dieses System inhibieren, darin eingeschlossen Renininhibitoren, unterdrücken die negative Feedback-Schlaufe, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Plasma-Reninkonzentration führt. Wenn dieser Anstieg unter der Therapie mit einem ACEHemmer oder mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) erfolgt, ist er von einer erhöhten PRA begleitet. Während der Behandlung mit Aliskiren hingegen werden die Wirkungen auf die Feedback-Schlaufe neutralisiert. Als Folge davon sind sowohl PRA, Ang I als auch Ang II verringert, unabhängig ob Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt wird.
• -Bei hypertensiven Patienten bewirkt Rasilez eine dosisabhängige, langandauernde Senkung des systolischen wie auch des diastolischen Blutdruckes. Eine einmal tägliche Verabreichung von Rasilez in Dosen von 150 mg und 300 mg sorgte für eine wirksame Senkung des Blutdruckes über das gesamte Dosisintervall von 24 Stunden (wobei auch der Nutzen am frühen Morgen noch vorhanden war). Der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) betrug für den diastolischen Blutdruck bei einer Dosis von 300 mg 98%. Nach zwei Wochen wurden 85 bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt bei Patienten, die bis zu einem Jahr behandelt wurden, an. Dies konnte durch einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo vier Wochen nach randomisiertem Absetzen gezeigt werden. Bei Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck im Verlaufe von mehreren Wochen allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass es Anzeichen eines Reboundeffektes für den Blutdruck oder für PRA gegeben hätte.
• +Bei hypertensiven Patienten bewirkt Rasilez eine dosisabhängige, langandauernde Senkung des systolischen wie auch des diastolischen Blutdruckes. Eine einmal tägliche Verabreichung von Rasilez in Dosen von 150 mg und 300 mg sorgte für eine wirksame Senkung des Blutdruckes über das gesamte Dosisintervall von 24 Stunden (wobei auch der Nutzen am frühen Morgen noch vorhanden war). Der Tal-Spitzen-Quotient (Troughto-peak-Ratio) betrug für den diastolischen Blutdruck bei einer Dosis von 300 mg 98%. Nach zwei Wochen wurden 85 bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt bei Patienten, die bis zu einem Jahr behandelt wurden, an. Dies konnte durch einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo vier Wochen nach randomisiertem Absetzen gezeigt werden. Bei Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck im Verlaufe von mehreren Wochen allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass es Anzeichen eines Reboundeffektes für den Blutdruck oder für PRA gegeben hätte.
• -Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
• +Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steadystate-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
• -Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
• +Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steadystate ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
• -Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• +Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steadystate 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• -Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein alters- und gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• -Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• +Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer AliskirenÜberexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum «No-observed-adverse-effect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.
• +Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum «Noobserved-adverseeffect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH