• -Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. αtocopherolum (E307) 0.9 mg.
• +Ethanolum anhydricum 473.52 mg, Acidum citricum anhydricum, Propylenglycolum, Conserv.: α-Tocopherolum (E307) 0.9 mg.
• -Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), ethanolum anhdydricum 438 mg, macrogolum 400.
• +Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum 438 mg, Macrogolum 400.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflasche mit Konzentrat: 30 mg/1.2 ml (= 25 mg/ml).
• +Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflasche mit Konzentrat: 30 mg/1.2 ml (=25 mg/ml).
• -Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschliesslich Sirolimus), Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von Torisel.
• +Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschliesslich Sirolimus), Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von Torisel (siehe «Zusammensetzung»).
• -Torisel soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein Anstieg in den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird empfohlen, die Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus und danach in regelmässigen Abständen zu bestimmen.
• +Temsirolimus soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein Anstieg in den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird empfohlen, die Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus und danach in regelmässigen Abständen zu bestimmen.
• -Nierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die Torisel für fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender Niereninsuffizienz erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die Temsirolimus für fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender Niereninsuffizienz erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferonα erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• +Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon alfa (IFNα) erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• -Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), unter anderem Hautrötung, Brustschmerzen, Atemnot, niedriger Blutdruck, Atemstillstand, Bewusstseinsverlust, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, waren mit der Anwendung von Torisel verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden Injektionen erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus durchgeführt werden.
• -Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Torisel-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30–60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Torisel-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Torisel zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht.
• +Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), unter anderem Hitzegefühl, Brustkorbschmerz, Dyspnoe, Hypotonie, Apnoe, Verlust des Bewusstseins, Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion, waren mit der Anwendung von Temsirolimus verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden Injektionen erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus durchgeführt werden.
• +Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Temsirolimus-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30-60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Temsirolimus-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Temsirolimus zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht.
• -Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.
• +Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Temsirolimus sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.
• -Die Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit Torisel behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch noch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
• +Die Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit Temsirolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch noch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
• -Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe, die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Torisel intravenös erhielten.
• -Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Torisel oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Torisel ein Röntgenbild (ev. CT) des Thorax anzufertigen.
• -Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes engmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei Abwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter Symptome oder radiologischer Befunde sollte die Torisel-Behandlung bis zur Ausheilung dieser Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden. Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) sollten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
• +Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe, die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Temsirolimus intravenös erhielten.
• +Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Temsirolimus oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Temsirolimus ein Röntgenbild (ev. CT) des Thorax anzufertigen.
• +Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes engmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei Abwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter Symptome oder radiologischer Befunde sollte die Temsirolimus-Behandlung bis zur Ausheilung dieser Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden. Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) sollten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
• -Die Anwendung von Torisel bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen der Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der Patienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer Behandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig machen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Torisel untersucht werden.
• +Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen der Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der Patienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer Behandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig machen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Temsirolimus untersucht werden.
• -Bei Patienten, die Torisel erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Torisel war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte Torisel im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die Anwendung von Temsirolimus war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte Temsirolimus im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.
• -Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5–7 d hinaus vermieden werden.
• +Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5-7 Tage hinaus vermieden werden.
• -Als Immunsuppressivum kann Torisel die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Torisel kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Torisel vermieden werden.
• +Als Immunsuppressivum kann Temsirolimus die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Temsirolimus kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Temsirolimus vermieden werden.
• -Die gemeinsame Anwendung von Torisel mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung, erniedrigte aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen Behandlung mit Torisel. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung, erniedrigte aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen Behandlung mit Temsirolimus. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gemeinsame Anwendung von Torisel 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Torisel alleine.
• +Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Temsirolimus alleine.
• -Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren, Antimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren, Antimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Bei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nicht beeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch signifikanter Effekt erwartet, wenn Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, verabreicht wird.
• -Der Effekt von Torisel auf CYP3A4/5 Substrate wurde nicht in RCC Patienten untersucht. In vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um 28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine 25 mg Dosis Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden, verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.
• +Bei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nicht beeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch signifikanter Effekt erwartet, wenn Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, verabreicht wird.
• +Der Effekt von Temsirolimus auf CYP3A4/5 Substrate wurde in RCC Patienten nicht untersucht. In vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um 28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine 25 mg Dosis Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden, verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Studie in Phase 3 (Interferon alfa (IFNα) allein, Torisel allein oder Torisel und IFNα als Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFNα wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Torisel und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche eine Kombination aus IFNα und Torisel.
• +Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Studie in Phase 3 (IFNα allein, Temsirolimus allein oder Temsirolimus und IFNα als Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFNα wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Temsirolimus und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche eine Kombination aus IFNα und Temsirolimus.
• -Die schwersten Nebenwirkungen, die bei Torisel beobachtet wurden, sind Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrazerebrale Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörung.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30%, alle Schweregrade), die bei Torisel beobachtet wurden, schliessen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopalpulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag), Anorexie, Ödem (umfasst Gesichtsödem und peripheres Ödem) und Asthenie ein.
• -Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Torisel mit Interferonα erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• +Die schwersten Nebenwirkungen, die unter Temsirolimus beobachtet wurden, sind Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrakranielle Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörung.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30%, alle Schweregrade), die unter Temsirolimus beobachtet wurden, schliessen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös, pustulösen Ausschlag), Appetit vermindert, Ödem (umfasst Gesichtsödem und Ödem peripher) und Asthenie ein.
• +Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Temsirolimus mit IFNα erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• -Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1) gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Torisel besteht.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1) gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Temsirolimus besteht.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, virale Infektion, Cellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Influenza, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis, Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektionen (10%; einschliesslich Zystitis).
• -Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektionen der oberen Atemwege, Candidiasis (einschliesslich oraler und analer Candidiasis) und Pilzinfektionen/Pilzinfektionen der Haut, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.
• +Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, Virusinfektion, Zellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Grippe, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis, Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektion (10%; einschliesslich Zystitis).
• +Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektion der oberen Atemwege, Candidiasis (einschliesslich orale und anale Candidose) und Pilzinfektion/durch Pilze verursachte Hautinfektion, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.
• -Selten: Pneumocystis jiroveci Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Pneumocystis jirovecii Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen/Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion/Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%), Hypertriglyzeridämie (20%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%), Hypertriglyzeridämie (20%).
• -Häufig: Angstzustände, Depression.
• +Häufig: Angst Depression.
• -Sehr häufig: Dysgeusie (19%), Kopfschmerzen (15%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Ageusie, Konvulsionen.
• -Gelegentlich: Intrakraniale Blutung.
• +Sehr häufig: Geschmackstörung (19%), Kopfschmerz (15%).
• +Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz, Ageusie, Konvulsion.
• +Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
• -Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Störungen der Tränenbildung).
• +Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Erkrankungen des Tränenapparates).
• -Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich Thrombose der tiefen Venen), Thrombophlebitis.
• +Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich tiefe Beinvenenthrombose), Thrombophlebitis.
• -Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Nasenbluten (13%).
• +Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Epistaxis (13%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (38%), Durchfall (29%), Stomatitis (21%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (15%).
• -Häufig: Bauchblähung, aphtöse Stomatitis, gastrointestinale Blutung (einschliesslich rektale, hämorrhoidale, Lippen- und Mundblutungen), Dysphagie, Gastritis, Schmerzen im Mund, Gingivitis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (38%), Diarrhoe (29%), Stomatitis (21%), Obstipation (21%), Erbrechen (20%), Abdominalschmerz (15%).
• +Häufig: Bauch aufgetrieben, Stomatitis aphthosa, Gastrointestinalblutung (einschliesslich Rektal-, Hämorrhoidal- und Lippenblutung, Blutung Mund), Dysphagie, Gastritis, Mundschmerzen, Gingivitis.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht.
• -Sehr häufig: Ausschlag (44%, einschliesslich Ausschlag, juckender Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag), Pruritus (19%; einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).
• -Häufig: Nagelerkrankungen, Akne, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis.
• +Sehr häufig: Ausschlag (44%, einschliesslich Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag papulös), Pruritus (19%; einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).
• +Häufig: Nagelerkrankung, Akne, exfoliativer Hautausschlag, Dermatitis.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%).
• +
• -Sehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem), Ermüdung (39%), Pyrexie (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Schleimhautentzündung (18%), Schmerzen im Brustkorb (12%).
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, gestörte Heilung.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%).
• -Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase.
• +Sehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Ödem peripher), Ermüdung (39%), Fieber (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Schleimhautentzündung (18%), Brustkorbschmerz (12%).
• +Häufig: Schmerz, Schüttelfrost, verzögerte Heilung.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse Überdosierung von Torisel.
• +Es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse Überdosierung von Temsirolimus.
• -Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12) und dieser Protein-Temsirolimus-Komplex bindet sich an mTOR, welches die Zellteilung steuert, und hemmt dessen Aktivität. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten Tumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den Zellzyklus regulieren (wie zum Beispiel Cycline vom D-Typ, c-myc und Ornithin-Decarboxylase), bedingt wird. Wenn die mTOR Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung kontrollieren (4E-BP1 und S6K; beide «downstream» von mTOR im PI 3-Kinase/AKT-Pfad), blockiert.
• -Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Translation von Faktoren, die durch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 Alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren regulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den angiogenen Faktor VEGF (vascular endothelial growth factor = vaskulo-endothelialer Wachstumsfaktor) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil von seiner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der Tumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefässen beeinträchtigt wird.
• +Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12) und dieser Protein-Temsirolimus-Komplex bindet sich an mTOR, welches die Zellteilung steuert, und hemmt dessen Aktivität. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten Tumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den Zellzyklus regulieren (wie zum Beispiel Cycline vom D-Typ, cmyc und Ornithin-Decarboxylase), bedingt wird. Wenn die mTOR Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung kontrollieren (4E-BP1 und S6K; beide «downstream» von mTOR im PI 3-Kinase/AKT-Pfad), blockiert.
• +Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Translation von Faktoren, die durch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 Alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren regulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den angiogenen Faktor VEGF (vascular endothelial growth factor=vaskulo-endothelialer Wachstumsfaktor) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil von seiner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der Tumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefässen beeinträchtigt wird.
• -Studie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl; Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: Interferon-alpha (IFNα) allein (n=207), Torisel allein (25 mg wöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFNα und Torisel (n=210).
• -In Studie 1 war Torisel 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446 Ereignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Torisel-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFNα-Arm. Torisel war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.
• -Die Kombination von Torisel 15 mg und IFNα führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFNα-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965) wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die Behandlung mit der Kombination von Torisel und IFNα führte zu einem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den Nebenwirkungen, die man im IFNα- oder Torisel-Monoarm beobachtete, vergleicht.
• -Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Torisel-Studie 1
• -Parameter Torisel n=209 IFNα n=207 P-Werta Risikoverhältnis («hazard ratio»), (95% CI)b
• +Studie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl; Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: IFNα allein (n=207), Temsirolimus allein (25 mg wöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFNα und Temsirolimus (n=210).
• +In Studie 1 war Temsirolimus 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446 Ereignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Temsirolimus-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFNα-Arm. Temsirolimus war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.
• +Die Kombination von Temsirolimus 15 mg und IFNα führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFNα-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965) wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die Behandlung mit der Kombination von Temsirolimus und IFNα führte zu einem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den Nebenwirkungen, die man im IFNα- oder Temsirolimus-Monoarm beobachtete, vergleicht.
• +Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Studie 1
• +Parameter Temsirolimus n=209 IFNα n=207 P-Werta Risikoverhältnis («hazard ratio»), (95% CI)b
• -Gesamtansprechrate, unabhängige Bewertung, % (95% CI) 9.1 (5.2, 13.0) 5.3 (2.3, 8.4) 0.1361c n.a.
• +Gesamtansprechrate, unabhängige Bewertung, % (95% CI) 9.1 (5.2, 13.0) 5.3 (2.3, 8.4) 0.1361c n.a.
• +CI=Konfidenzintervall, n.a.=nicht anwendbar. a: basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region. b: basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region. c: basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• +
• -CI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht anwendbar.
• -a: basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -b: basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -c: basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -In der klinischen Studie 1 waren 31% der mit Torisel behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95% CI 9.9–14.2) mit einem Risiko-Verhältnis von 0.67 (95% CI 0.52–0.87) im Vergleich zu Patienten, die mit IFNα behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane Gesamtüberleben 8.6 Monate (95% CI 6.4–11.5) mit einem Risiko-Verhältnis von 1.15 (95% CI 0.78–1.68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFNα behandelt wurden.
• +In der klinischen Studie 1 waren 31% der mit Temsirolimus behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95% CI 9.9–14.2) mit einem Risiko-Verhältnis von 0.67 (95% CI 0.52–0.87) im Vergleich zu Patienten, die mit IFNα behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane Gesamtüberleben 8.6 Monate (95% CI 6.4–11.5) mit einem Risiko-Verhältnis von 1.15 (95% CI 0.78–1.68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFNα behandelt wurden.
• -Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Torisel bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS) = 1 und 12 (33%) einen ECOG-PS = 0.
• +Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Temsirolimus bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS)=1 und 12 (33%) einen ECOG-PS=0.
• -Spezielle Populationen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -LLD V017
• +LLD V018