• -Wirkstoffe: Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid) / Naloxon (als Naloxonhydrochlorid-Dihydrat).
• -Hilfsstoffe: Lactose, aromatica, excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Sublingualtabletten: 2 mg Buprenorphin und 0,5 mg Naloxon bzw. 8 mg Buprenorphin und 2 mg Naloxon.
• -
• +Wirkstoffe
• +Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum / Naloxonum ut Naloxoni hydrochloridum dihydricum.
• +Hilfsstoffe
• +Eine Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette enthält:
• +Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Limonis et Citri aurantiifoliae gustum (continet Linaloolum, Citralum, Butylhydroxyanisolum (E320)), Acesulfamum kalicum (E950), Magnesii stearas (E470b).
• +Eine Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette enthält 41,87 mg Lactose und 0,06 mg Natrium.
• +Eine Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablette enthält:
• +Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Limonis et Citri aurantiifoliae gustum (continet Linaloolum, Citralum, Butylhydroxyanisolum (E320)), Acesulfamum kalicum (E950), Magnesii stearas (E470b).
• +Eine Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablette enthält 167,5 mg Lactose und 0,24 mg Natrium.
• +
• +
• -Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt. Suboxone Sublingualtabletten werden bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Die Auflösung dauert üblicherweise 5 bis 10 Minuten. Die Dosis wird mit Suboxone 2 mg/ 0,5 mg und 8 mg/2 mg Sublingualtabletten zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.
• -Vor der Einleitung der Therapie sollten die Leberwerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten, die Begleitmedikationen erhalten, und bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Daher sollte die Leberfunktion regelmässig kontrolliert werden.
• -Dosierung Erwachsene:
• -Induktion:
• -Vor der Induktion der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Suboxone oder nur Buprenorphin enthaltenden Tabletten erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mässige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden).
• -Initialtherapie:
• +Vorsichtsmassnahmen vor Einleitung der Therapie
• +Zu Beginn der Behandlung mit Suboxone, sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Suboxone als partieller Agonist an die µ Rezeptoren bindet, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Daher sollte die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen.
• +Bei heroinabhängigen und von kurzwirksamen Opioiden (wie z.B. Codein, Oxycodon oder kurzwirksamem Morphin) abhängigen Patienten
• +sollte die erste Dosis Suboxone bei den ersten, objektiven Entzugserscheinungen verabreicht werden, jedoch frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids. Eine Punktzahl von >12 auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) kann als Richtwert verwendet werden.
• +Bei Patienten unter Methadon muss die Methadondosis vor Beginn der Therapie mit Suboxone auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Die erste Suboxone-Dosis sollte erst beim Auftreten erster Entzugserscheinungen verabreicht werden (z.B. bei COWS >12), und frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient Methadon zuletzt angewendet hat. Die lange Halbwertszeit von Methadon ist hier zu berücksichtigen. Buprenorphin kann bei Methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.
• +Vor der Einleitung der Therapie, sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten die Begleitmedikationen erhalten, und bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosisanpassung/Titration
• +Nach der Einleitung der Therapie muss der Patient schnellst möglichst auf eine adäquate Erhaltungsdosis entsprechend der klinischen Wirkung eingestellt werden. Die Dosis von Suboxone ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg bis 8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen.
• +Therapieeinleitung
• -- Opioidabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug:
• -Bei Therapiebeginn wird die erste Dosis Suboxone bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids (z. B. Heroin; kurzwirksame Opioide wie Codein, Oxycodon oder kurzwirksame Morphine).
• -- Patienten unter Methadon:
• -Vor Beginn der Therapie mit Suboxone muss die Methadon-Dosis auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Die erste Dosis Suboxone wird bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 24 Stunden nach der letzten Anwendung von Methadon. Buprenorphin kann bei Methadon-abhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.
• -Dosisanpassung und Erhaltungsdosis:
• -Die Dosis von Suboxone ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg bis 8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Nach der Stabilisierung können vertrauenswürdige Patienten einen für mehrere Behandlungstage ausreichenden Vorrat an Suboxone erhalten. Es wird empfohlen, die Menge an Suboxone auf 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu beschränken.
• -Seltenere als einmal tägliche Gabe:
• -Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation kann die Suboxone- Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Suboxone erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit einer Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten. In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Suboxone nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
• -Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis > 8 mg/Tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen.
• -Dosisreduktion und Beenden der Therapie:
• +Erhaltungstherapie
• +Nach der Stabilisierung können vertrauenswürdige Patienten einen für mehrere Behandlungstage ausreichenden Vorrat an Suboxone erhalten. Es wird empfohlen, die Menge an Suboxone auf 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu beschränken.
• +Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmässigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.
• +Wechsel zwischen unterschiedlichen Suboxone-Dosierungen
• +In einer Bioäquivalenzstudie waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Buprenorphin höher nach der Einnahme von 12 mg/3 mg Sublingualtabletten im Vergleich zur Kombination von einer 8 mg/2 mg Suboxone-Sublingualtablette plus zwei 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten. Wenn Patienten zwischen verschiedenen geringeren und höheren Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten wechseln, um die gleiche Gesamtdosis zu erhalten, kann die systemische Exposition von Buprenorphin unterschiedlich sein und der Patient sollte auf Zeichen von Überdosierung oder Unterdosierung überwacht werden.
• +Seltenere als einmal tägliche Gabe
• +Patienten, die eine Dosierung unter Aufsicht benötigen, kann eine seltenere als einmal tägliche Gabe die Therapie erleichtern, was auch bei gleichzeitiger Abhängigkeit mit ZNSaktivierenden Substanzen, inklusive Alkohol, unproblematisch ist.
• +Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation, normalerweise innerhalb von zwei Wochen, kann die Suboxone-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Suboxone erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit einer Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
• +In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Suboxone nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
• +Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis >8 mg/Tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen.
• +Der Patient sollte mindestens für 1,5 Stunden nach der ersten Multi-Dosis Verabreichung überwacht werden. Patienten, die sporadisch ZNSaktive Arzneimittel oder Substanzen einnehmen, sollten eng überwacht werden.
• +Klinische Überwachung
• +Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden, die in eine selbstständige Verabreichung führen kann, wenn die klinische Stabilität des Patienten dies zulässt. Während der Therapieeinleitung, wird eine engere Überwachung empfohlen, um die sublinguale Dosierung sicher zu stellen und um die Reaktion des Patienten auf die Behandlung zu beobachten, welche als effektive Dosistitration in Bezug auf einen klinischen Effekt dienen soll.
• +Wenn sich der Patient während der Behandlung stabilisiert, sind längere Intervalle zwischen der Beurteilung des Patienten aufgrund der Wirksamkeit des Behandlungsplans, des Gesamtfortschritts des Patienten und solange der Patient die Behandlung einhält, angemessen.
• +Es wird auch empfohlen, dass die Anzahl der Verschreibungen eine selbstständige Einnahme anhand der Häufigkeit von Patientenbesuchen und der Fähigkeit des Patienten, die erhaltenen Arzneimittel selber zu Hause zu verwalten, festgelegt wird.
• +Therapiedauer
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Ältere Patienten:
• -Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Suboxone wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
• -Patienten mit einer Leberfunktionsstörung:
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Da beide Wirkstoffe umfassend in der Leber metabolisiert werden, zeigte sich, dass die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden höher sind. Daher muss Suboxone im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung muss in Betracht gezogen werden und die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome eines allfälligen Opioidentzugs beobachtet werden. (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• -Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung:
• -Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Suboxone-Dosis erforderlich. Bei der Anwendung bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Da beide Wirkstoffe umfassend in der Leber metabolisiert werden, zeigte sich, dass die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden höher sind. Daher muss Suboxone im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung muss in Betracht gezogen werden und die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome eines allfälligen Opioidentzugs, Toxizität oder Überdosierung, ausgelöst durch erhöhte Buprenorphin/Naloxon Konzentrationen, beobachtet werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Suboxone-Dosis erforderlich. Bei der Anwendung bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist in der Regel bei Patienten über 65 Jahre nicht notwendig; dennoch sollte Buprenorphin mit steigendem Alter sorgfältig verabreicht werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Suboxone wird für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Art der Anwendung
• +Suboxone Sublingualtabletten werden bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Die Auflösung dauert üblicherweise 5 bis 10 Minuten.
• +Patienten dürfen die Sublingualtablette nicht kauen oder schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Sublingualtablette vollständig aufgelöst hat.
• +Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt.
• +Die Dosis wird mit Suboxone 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg Sublingualtabletten zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.
• +Für spezielle Dosierungsanweisungen während, Dosisanpassungen siehe Einleitungstherapie, Dosisanpassung/Titration und Erhaltungstherapie.
• -–Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, Naloxon oder gegen einen der sonstigen Bestandteile,
• -–schwere respiratorische Insuffizienz,
• -–schwere Leberinsuffizienz,
• -–akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
• -–Stillzeit,
• -–Kinder/Jugendliche unter 16 Jahren.
• +·Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, Naloxon oder gegenüber einem der Hilfsstoffe,
• +·schwere respiratorische Insuffizienz,
• +·schwere Leberinsuffizienz,
• +·akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
• +·Kinder/Jugendliche unter 16 Jahren.
• -Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch:
• +Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch und Missbrauch
• +Kliniker sollen, besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.
• -Beschleunigter Entzug:
• -Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin sollte sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Opioid-Entzugssymptome hervorrufen, insbesondere wenn es einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») verabreicht wird. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Umgekehrt können Entzugssymptome auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.
• -Das Risiko schwerer Nebenwirkungen wie einer Überdosierung oder eines Therapieabbruchs ist grösser, wenn der Patient eine zu niedrige Dosis von Suboxone erhält und Entzugssymptome weiterhin mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen sedativen Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, selbst behandelt.
• -ZNS-dämpfende Wirkung:
• -Suboxone kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (wie Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Abhängigkeit:
• -Buprenorphin wirkt am μ (mü)-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp. Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.
• -Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung zeigten, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, jedoch zu einem niedrigeren Grad der Abhängigkeit als bei einem vollen Agonisten, z. B. Morphin.
• -Atemdepression:
• -Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Produktinformation angewendet wurde.
• -In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln wie Alkohol oder anderen Opioiden wurden Todesfälle beschrieben.
• -Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.
• -Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht opioid-abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen.
• +Atemdepression
• +Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»), bei Verabreichung von hohen Dosen an Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde.
• +In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln wurden Todesfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).
• +Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Kinder sind vor einer Exposition zu schützen.
• +Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen.
• -Hepatitis und hepatische Ereignisse:
• -In klinischen Studien und in Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioid-Abhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fällen von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnte das Vorliegen vorbestehender mitochondrialer Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortlaufender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Suboxone und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher ist Suboxone mit Vorsicht anzuwenden und eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden:
• -Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
• -Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet werden.
• -Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
• -Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.
• -Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Suboxone soll mit Vorsicht angewendet werden bei toxischer Psychose.
• -Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Suboxone sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder eingeschränkter Atemfunktion (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Patienten mit physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten beobachtet werden und eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden.
• +Schlafbezogene Atmungsstörung
• +Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.
• +ZNS-dämpfende Wirkung
• +Suboxone kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Patienten, die Buprenorphin zusammen mit anderen opioiden Analgetika, im Generellen Anästhetika, Antihistaminen, Benzodiazepinen, Phenothiazinen oder anderen Tranquilizern, Sedativa/Hypnotika oder anderen ZNSdämpfenden Mitteln (inklusive Alkohol) verabreicht bekommen, können eine erhöhte Depression des ZNS aufweisen. Wenn eine solche Kombinationstherapie in Betracht gezogen wird, ist es äusserst wichtig, dass die Dosis einer oder beider Substanzen auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert wird.
• +Abhängigkeit
• +Buprenorphin wirkt am μ Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, aber weniger als bei einem Vollagonisten (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom verläuft milder als bei einem Vollagonisten und kann verzögert auftreten.
• +Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.
• +Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung zeigten, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, jedoch zu einem niedrigeren Grad der Abhängigkeit als bei einem vollen Agonisten, z.B. Morphin.
• +Hepatitis und hepatische Ereignisse
• +In klinischen Studien und in Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioid-Abhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnte das Vorliegen vorbestehender mitochondrialer Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortlaufender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen.
• +Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Suboxone und während der Behandlung berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
• +Beschleunigter Entzug
• +Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Opioid-Entzugssymptome hervorrufen. Wenn es einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht wird.
• +Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs, sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen. Eine Punktzahl von >12 auf der COWS kann als Richtwert hilfreich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.
• +Das Risiko schwerer Nebenwirkungen wie einer Überdosierung oder eines Therapieabbruchs ist grösser, wenn der Patient eine zu niedrige Dosis von Suboxone erhält und Entzugssymptome weiterhin mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen sedativen Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, selbst behandelt.
• +Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher ist Suboxone mit Vorsicht anzuwenden und eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30% der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden
• +·Buprenorphin kann bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
• +·Buprenorphin kann zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
• +·Vorsicht ist geboten, wenn Buprenorphin bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet wird.
• +·Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
• +·Buprenorphin sollte bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
• +·Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin den Druck im Gallengang erhöht und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollte.
• +·Bei der Verabreichung von Buprenorphin an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
• +·Buprenorphin soll mit Vorsicht bei toxischer Psychose angewendet werden.
• +Serotoninsyndrom
• +Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe «Interaktionen»).
• +Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
• +Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
• +Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Suboxone enthält Lactose. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält einen Aromastoff mit Linalool und Citral. Linalool und Citral können allergische Reaktionen hervorrufen. Zusätzlich zu allergischen Reaktionen bei sensibilisierten Patienten können nichtsensibilisierte Patienten sensibilisiert werden.
• +Suboxone enthält Butylhydroxyanisol. Kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Suboxone sollte nicht zusammen angewendet werden mit:
• -alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedative Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Enzyminduktoren
• +CYP3A4-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer sub-optimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Suboxone zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphinoder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• +Enzyminhibitoren
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Patienten, die Suboxone erhalten, sind bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren engmaschig zu überwachen. In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele gängiger CYP3A4 Inhibitoren sind HIV-Protease-Inhibitoren Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir, Makrolidantibiotika oder Antimykotika vom Azol-Typ wie Ketoconazol, oder Itraconazol.
• +Andere Interaktionen
• +Alkohol
• +Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Buprenorphin. Suboxone sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Suboxone
• +
• -–Benzodiazepinen: Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen und zum Tode führen. Deshalb müssen die Dosen begrenzt werden und diese Kombination muss in Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -–anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1- Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen.
• -–Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit können das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich sein.
• -–Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
• -–Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Von einer gleichzeitigen Verabreichung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, unbedingt abzusehen.
• -–CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4- Inhibitoren (z. B. den HIV-Protease-Inhibitoren Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir, Makrolidantibiotika oder Antimykotika vom Azol-Typ wie Ketoconazol, oder Itraconazol). Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• -–CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• +Benzodiazepinen
• +Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen und zum Tode führen; deshalb müssen Patienten, denen diese Kombination verschrieben wird, eng überwacht werden und diese Kombination sollte in Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln
• +Die Kombination von zentral dämpfenden Arzneimitteln mit Buprenorphin verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich sein.
• +Beispiele zentral dämpfender Arzneimittel sind: andere Opioide (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H1-Rezeptorantagonisten, Barbiturate, andere Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen.
• +Opioid-Analgetika
• +Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden.
• +Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe II, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
• +Patienten, die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinären Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeitsbehandlung (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
• +Naltrexon und andere Opioidantagonisten
• +Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Von einer gleichzeitigen Verabreichung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, unbedingt abzusehen.
• +Serotonerge Arzneimittel
• +Serotonerge Arzneimittel wie MAO Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.
• +Drittes Trimenon
• +Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen (z.B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.
• +Aufgrund der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte am Ende der Schwangerschaft mehrtägige Überwachung des ungeborenen Kindes in Betracht gezogen werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.
• +
• -Suboxone kann die psychischen und physischen Fähigkeiten einschränken, die für potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen, notwendig sind. Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Suboxone bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.
• -Suboxone kann zu Benommenheit führen, insbesondere wenn, es zusammen mit Alkohol oder zentral wirksamen Sedativa angewendet wird.
• +Suboxone kann die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen, beeinflussen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
• +Suboxone kann zu Schläfrigkeit, Benommenheit oder zur Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Suboxone bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In Tabelle 1 sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) unerwünschte Wirkungen berichteten.
• -Diese Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit (sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) aufgeführt).
• +Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Suboxone Verabreichung Entzugserscheinungen zeigen, die ähnlich denen unter Naloxon sind.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +In Tabelle 1 sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst, in denen 342 von 472 Patienten (72,5%) unerwünschte Wirkungen berichteten.
• +Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)).
• -Tabelle 1 - Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Burpenorphin/Naloxon berichtet wurden
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -häufig: Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis
• -gelegentlich: Harnwegsinfektion, Vaginalinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose, Thrombopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -gelegentlich: Überempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -gelegentlich: Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypoglykämie, Verminderter Appetit
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%)
• -häufig: Angstgefühl, abnormes Denken, Depressionen, Nervosität
• -gelegentlich: Abnorme Träume, Agitiertheit, Apathie, Depersonalisierung, Drogenabhängigkeit, Euphorie, Feindseligkeit, verminderte Libido
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -sehr häufig: Kopfschmerzen (36%)
• -häufig: Erhöhter Muskeltonus, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Somnolenz
• -gelegentlich: Amnesie, Hyperkinesie, Krämpfe, Sprachstörungen, Tremor
• -Augenerkrankungen
• -häufig: Amblyopie, Tränenflussstörung
• -gelegentlich: Konjunktivitis, Miosis
• -Herzerkrankungen
• -gelegentlich: Angina pectoris, Bradykardie, Myokardinfarkt, Palpitationen, Tachykardie
• -Gefässerkrankungen
• -häufig: Hypertonie, Vasodilatation
• -gelegentlich: Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -häufig: verstärkter Husten
• -gelegentlich: Asthma bronchiale, Dyspnoe, Gähnen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -sehr häufig: Obstipation (12%), Übelkeit (15%)
• -häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Flatulenz
• -gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Verfärbung der Zunge
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -sehr häufig: Schwitzen (14%)
• -häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria
• -gelegentlich: Akne, Alopezie, exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Raumforderung der Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Rückenschmerzen
• -gelegentlich: Arthritis
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -häufig: veränderter Urinstatus
• -gelegentlich: Albuminurie, Dysurie, Hämaturie, Nierensteine, Harnretention
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -häufig: Erektionsstörung
• -gelegentlich: Amenorrhoe, abnormale Ejakulation, Menorrhagie, Metrorrhagie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -sehr häufig: Entzugssyndrom (25%),
• -häufig: Asthenie, Fieber, Malaise, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen
• -gelegentlich: Hypothermie
• -Untersuchungen
• -häufig: Abnormer Leberfunktionstest, Gewichtsabnahme
• -gelegentlich: Erhöhter Kreatininwert im Blut
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -häufig: versehentliche Verletzung
• -gelegentlich: Hitzschlag
• +Tabelle 1: Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Burpenorphin/Naloxon berichtet wurden
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis
• +Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Vaginalinfektion
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose, Thrombopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypoglykämie, verminderter Appetit
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%)
• +Häufig: Angstgefühl, abnormes Denken, Depressionen, Nervosität, verminderte Libido
• +Gelegentlich: Abnorme Träume, Agitiertheit, Apathie, Depersonalisierung, Drogenabhängigkeit, Euphorie, Feindseligkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (36%)
• +Häufig: Hypertonie, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Somnolenz
• +Gelegentlich: Amnesie, Hyperkinesie, Krämpfe, Sprachstörungen, Tremor
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Amblyopie, Tränenflussstörung
• +Gelegentlich: Konjunktivitis, Miosis
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Angina pectoris, Bradykardie, Myokardinfarkt, Palpitationen, Tachykardie
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie, Vasodilatation
• +Gelegentlich: Hypotonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: verstärkter Husten
• +Gelegentlich: Asthma bronchiale, Dyspnoe, Gähnen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Obstipation (12%), Übelkeit (15%)
• +Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Flatulenz
• +Gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Verfärbung der Zunge
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hyperhidrosis (14%)
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria
• +Gelegentlich: Akne, Alopezie, exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Raumforderung der Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Rückenschmerzen
• +Gelegentlich: Arthritis
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: veränderter Urinstatus
• +Gelegentlich: Albuminurie, Dysurie, Hämaturie, Nierensteine, Harnretention
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Erektionsstörung, Amenorrhoe, abnormale Ejakulation, Menorrhagie, Metrorrhagie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Entzugssyndrom (25%)
• +Häufig: versehentliche Verletzung, Asthenie, Fieber, Malaise, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen
• +Gelegentlich: Hitzschlag, Hypothermie
• +Untersuchungen
• +Häufig: Abnormer Leberfunktionstest, Gewichtsabnahme
• +Gelegentlich: Erhöhter Kreatininwert im Blut
• +
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
• +Tabelle 2: Spontanmeldungen von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung
• +Psychiatrische Erkrankungen Angstgefühl
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag, Urticaria, Hyperhidrosis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Entzugssyndrom, neonatales Entzugssyndrom, periphere Ödeme
• -Beschreibung weiterer ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -–In Fällen eines intravenösen Missbrauchs wurden lokale Reaktionen, in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und eine möglicherweise schwere akute Hepatitis sowie andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, beschrieben (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -–Bei Patienten mit einer ausgeprägten Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu Entzugserscheinungen führen, die den unter Naloxon beschriebenen Entzugserscheinungen entsprechen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -–Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit zählen Hautausschläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angiödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).
• -–Es sind Fälle von Lebertransaminasenerhöhung, Hepatitis, akuter Hepatitis, zytolytischer Hepatitis, Ikterus, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und hepatischer Nekrose aufgetreten (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -–Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -–Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Synkope und Schwindelgefühl wurden berichtet.
• +·In Fällen eines Missbrauchs und einer missbräuchlichen Anwendung wurden lokale Reaktionen, in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Atemdepression ist aufgetreten. Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen») oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +·Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angiödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +·Es sind Fälle von Lebertransaminasenerhöhung, Hepatitis, akuter Hepatitis, zytolytischer Hepatitis, Ikterus, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und hepatischer Nekrose aufgetreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Synkope und Schwindelgefühl wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome: Zeichen und Symptome einer übermässigen Buprenorphin-Wirkung sind Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen. Das Hauptsymptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die zu einem Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Erste Zeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.
• -Behandlung: Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine supportive Massnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist.
• +Anzeichen und Symptome
• +Zeichen und Symptome einer übermässigen Buprenorphin-Wirkung sind Beschwerden wie «sich komisch fühlen», schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen. Das Hauptsymptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die zu einem Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Erste Zeichen einer akuten Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.
• +Behandlung
• +Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine supportive Massnahmen einzuleiten, u.a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist.
• -Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mässigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten.
• -Wird Naloxon verwendet, ist bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Suboxone zu berücksichtigen. Naloxon wird schneller als Buprenorphin ausgeschieden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.
• +Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d.h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mässigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten.
• +Wird Naloxon verwendet, ist bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Suboxone zu berücksichtigen. Naloxon wird schneller als Buprenorphin ausgeschieden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäss anzupassen.
• -ATC-Code: N07B C51 Mittel zur Behandlung der Opioidabhängigkeit
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +N07BC51
• +Wirkungsmechanismus
• -Naloxon wirkt antagonistisch an den d (delta)-, k (kappa)- und mit hoher Affinität an den μ (mü)-Opioidrezeptoren.
• +Naloxon wirkt antagonistisch an den d (delta)-, k (kappa)- und mit hoher Affinität an den μ (mü)- Opioidrezeptoren.
• -Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine relativ breite Sicherheitsspanne, was die dämpfenden Effekte besonders auf Herz-und Atemfunktionen limitiert.
• -Bei sublingualer Gabe von Buprenorphin/Naloxon in üblichen Dosierungen an Patienten unter Opioidentzug weist Naloxon aufgrund seiner schlechten Absorption und seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Verabreichung an Opioidabhängige führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone zu sofortigen ausgeprägten Opioid-antagonistischen Wirkungen und zu Opioid-Entzugssymptomen, was ein Missbrauch und eine nicht bestimmungsgemässe Anwendung verhindert.
• +Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine relativ breite Sicherheitsspanne, was die dämpfenden Effekte besonders auf Herz- und Atemfunktionen limitiert.
• +Bei sublingualer Gabe von Buprenorphin/Naloxon in üblichen Dosierungen an Patienten unter Opioidentzug weist Naloxon aufgrund seiner schlechten Absorption und seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Verabreichung an Opioidabhängige führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone zu sofortigen ausgeprägten Opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioid-Entzugssymptomen, was ein Missbrauch und eine nicht bestimmungsgemässe Anwendung verhindert.
• -Klinisch-pharmakologische Studien, in welchen opioid-agonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioid-agonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
• -Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, „gute Wirkung“ und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Stättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
• -Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
• +Klinischpharmakologische Studien, in welchen opioidagonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioidagonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
• +Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, «gute Wirkung» und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Sättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
• +Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht wurde. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
• -Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Suboxone stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Suboxone-, Buprenorphin- und Placebo-Tabletten und im Anschluss eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Suboxone beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 Heroinabhängige randomisiert entweder Suboxone (16 mg Buprenorphin und 4 mg Naloxon), 16 mg Buprenorphin oder Placebo-Tabletten täglich zugewiesen. Bei Patienten, die einer der Verumtherapien zugewiesen wurden, wurde die Therapie mit einer 8-mg- Tablette Buprenorphin an Tag 1 eingeleitet, gefolgt von 16 mg (zwei 8-mg- Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die Suboxone zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten suchten täglich die Klinik auf (Montag bis Freitag), um ihre Dosis zu erhalten und um Wirksamkeitsbeurteilungen durchzuführen. Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen zur Verfügung gestellt. Der primäre Studienvergleich war die Beurteilung der Wirksamkeit von Buprenorphin und Suboxone einzeln im Vergleich zu Placebo.
• -Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich gewonnenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opiode negativ waren, war statistisch signifikant höher sowohl für Suboxone versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001).
• -An einer doppelblinden, parallelen Gruppe von nicht opioidabhängigen freiwilligen Probanden wurden pharmakodynamische Wirkungen von Buprenorphin (n=4) im Vergleich zu Methadon (n=5) untersucht. Dabei wurden folgende, ansteigende Einzeldosen verglichen: Buprenorphin Lösung sublingual verabreicht (1, 2, 4, 8, 16, oder 32 mg) und Methadon oral verabreicht (15, 30, 45 oder 60 mg). Diese Studie erbrachte einen Nachweis für den Sättigungseffekt („Ceiling-Effekt“) von Buprenorphin beim Menschen. Für alle gemessenen Parameter gab es eine Ceiling-Dosis, oberhalb derer keine weitere Wirkungssteigerung beobachtet wurde. Bezüglich der Wirkung auf die Atmung verursachte Buprenorphin in Dosen von 4 mg und höher eine maximale Verminderung der Atemfrequenz um ungefähr vier Atemzüge pro Minute. Diese Verminderung der Atemfrequenz erforderte kein medizinisches Eingreifen. Die Sauerstoffsättigung wurde von 98 % unter Placebo-Bedingungen auf ein Minimum von 95 bis 96 % nach Buprenorphindosen von 8, 16 und 32 mg vermindert. Der Maximaleffekt auf die meisten Euphorie-sensitiven Parameter (zum Beispiel Verlangen nach dem Arzneimittel („Drug Liking“), angenehm empfundene Wirkungen („Good Effects“), Bewertung mittels verbaler Ratingskala („Agonist Adjective Rating“ bzw. Bewertung von Adjektivbegriffen für die agonistische Wirkung)) wurde mit Dosen zwischen 8 und 16 mg erreicht.
• -In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich einer Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem reinen Agonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiert der Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/Tag (eine Dosis, die ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Suboxone entspricht) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verumkontrollpräparats (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zu Placebo zu dienen) während einer 3- bis 10-tägigen Induktionsphase, einer anschliessenden 16- wöchigen Erhaltungsphase und einer 7-wöchigen Detoxifikationsphase zugewiesen. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis titriert; die Dosistitration des Verumkontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den in Behandlung verbliebenen Patienten und dem prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war Buprenorphin wirksamer als die niedrige Dosis des Kontrollpräparats im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch Heroinabhängige sowie die Reduktion der Anwendung von Opioiden durch Heroinabhängige während der Therapie. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich entsprach derjenigen der moderaten Dosierung des Verumkontrollpräparats, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.
• +Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Suboxone stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Suboxone-, Buprenorphin- und Placebo-Tabletten und im Anschluss eine 48wöchige Studie zur Sicherheit von Suboxone beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 Heroinabängige randomisiert entweder Suboxone (16 mg Buprenorphin und 4 mg Naloxon), 16 mg Buprenorphin oder Placebo-Tabletten täglich zugewiesen. Bei Patienten, die einer der Verumtherapien zugewiesen wurden, wurde die Therapie mit einer 8 mg Tablette Buprenorphin an Tag 1 eingeleitet, gefolgt von 16 mg (zwei 8 mg Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die Suboxone zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten suchten täglich die Klinik auf (Montag bis Freitag), um ihre Dosis zu erhalten und um Wirksamkeitsbeurteilungen durchzuführen. Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen zur Verfügung gestellt. Der primäre Studienvergleich war die Beurteilung der Wirksamkeit von Buprenorphin und Suboxone einzeln im Vergleich zu Placebo.
• +Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich gewonnenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opiode negativ waren, war statistisch signifikant höher sowohl für Suboxone versus Placebo (p <0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p <0,0001).
• +An einer doppelblinden, parallelen Gruppe von nicht opioidabhängigen freiwilligen Probanden wurden pharmakodynamische Wirkungen von Buprenorphin (n=4) im Vergleich zu Methadon (n=5) untersucht. Dabei wurden folgende, ansteigende Einzeldosen verglichen: Buprenorphin Lösung sublingual verabreicht (1, 2, 4, 8, 16, oder 32 mg) und Methadon oral verabreicht (15, 30, 45 oder 60 mg). Diese Studie erbrachte einen Nachweis für den Sättigungseffekt («Ceiling-Effekt») von Buprenorphin beim Menschen. Für alle gemessenen Parameter gab es eine Ceiling-Dosis, oberhalb derer keine weitere Wirkungssteigerung beobachtet wurde. Bezüglich der Wirkung auf die Atmung verursachte Buprenorphin in Dosen von 4 mg und höher eine maximale Verminderung der Atemfrequenz um ungefähr vier Atemzüge pro Minute. Diese Verminderung der Atemfrequenz erforderte kein medizinisches Eingreifen. Die Sauerstoffsättigung wurde von 98% unter Placebo-Bedingungen auf ein Minimum von 95 bis 96% nach Buprenorphindosen von 8, 16 und 32 mg vermindert. Der Maximaleffekt auf die meisten Euphoriesensitiven Parameter (zum Beispiel Verlangen nach dem Arzneimittel («Drug Liking»), angenehm empfundene Wirkungen («Good Effects»), Bewertung mittels verbaler Ratingskala («Agonist Adjective Rating» bzw. Bewertung von Adjektivbegriffen für die agonistische Wirkung)) wurde mit Dosen zwischen 8 und 16 mg erreicht.
• +In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich einer Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem reinen Agonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiert der Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/Tag (eine Dosis, die ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Suboxone entspricht) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verumkontrollpräparats (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zu Placebo zu dienen) während einer 3 bis 10tägigen Induktionsphase, einer anschliessenden 16wöchigen Erhaltungsphase und einer 7wöchigen Detoxifikationsphase zugewiesen. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis titriert; die Dosistitration des Verumkontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den in Behandlung verbliebenen Patienten und dem prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war Buprenorphin wirksamer als die niedrige Dosis des Kontrollpräparats im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch Heroinabhängige sowie die Reduktion der Anwendung von Opioiden durch Heroinabhängige während der Therapie. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich entsprach derjenigen der moderaten Dosierung des Verumkontrollpräparats, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.
• -AUC 0-48 Stunde · ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
• +AUC 0-48 Stunde · ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
• -Die Werte in der Tabelle entsprechen den Mittelwerten und, in Klammern, den Variations- Koeffizienten in %.
• -Distribution:
• +Die Werte in der Tabelle entsprechen den Mittelwerten und, in Klammern, den Variations-Koeffizienten in %.
• +Naloxon
• +Nach intravenöser Verabreichung wird Naloxon rasch verteilt (Distributions-Halbwertszeit ~4 Minuten). Nach oraler Gabe ist Naloxon kaum im Plasma nachweisbar; nach sublingualer Gabe von Suboxone sind die Plasmaspiegel von Naloxon niedrig und nehmen rasch ab.
• +Distribution
• +Buprenorphin
• -Metabolismus und Eliminierung:
• +Naloxon
• +Siehe unter «Absorption».
• +Metabolismus
• +Buprenorphin
• -Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer mittleren Plasma- Halbwertszeit von 32 Stunden bi- oder tri-exponentiell. Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (zu 70 %) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
• -Absorption und Distribution:
• -Nach intravenöser Verabreichung wird Naloxon rasch verteilt (Distributions-Halbwertszeit ~ 4 Minuten). Nach oraler Gabe ist Naloxon kaum im Plasma nachweisbar; nach sublingualer Gabe von Suboxone sind die Plasmaspiegel von Naloxon niedrig und nehmen rasch ab.
• -Metabolismus und Eliminierung:
• -Das Arzneimittel wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glukuronidierung, und über den Urin ausgeschieden. Naloxon hat eine mittlere Plasma-Halbwertszeit von 1,2 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Ältere Patienten:
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~ 30 %) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ grosse Rolle (~ 70 %) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Suboxone sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein.
• +Naloxon wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glukuronidierung, und über den Urin ausgeschieden.
• +Elimination
• +Buprenorphin
• +Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer mittleren Plasma-Halbwertszeit von 32 Stunden bi- oder triexponentiell. Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (zu 70%) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
• +Naloxon
• +Naloxon hat eine mittlere Plasma-Halbwertszeit von 1,2 Stunden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Cmax- und AUC-Werte von Buprenorphin steigen mit steigender Dosis (4 mg-16 mg) linear an, obwohl der Anstieg nicht direkt proportional zur Dosis verläuft.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ grosse Rolle (~70%) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Suboxone sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die Resultate einer klinischen Studie, in welcher der Buprenorphin- und Naloxongehalt bei gesunden Probanden und bei Personen mit unterschiedlich schweren Leberfunktionsstörungen nach Verabreichung von Suboxone 2 mg/0.5 mg bestimmt wurde, zusammengefasst.
• -Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin und Naloxon nach Suboxone Verabreichung (Änderung bezogen auf gesunde Probanden)
• +In Tabelle 3 sind die Resultate einer klinischen Studie, in welcher der Buprenorphin- und Naloxongehalt bei gesunden Probanden und bei Personen mit unterschiedlich schweren Leberfunktionsstörungen nach Verabreichung von Suboxone 2 mg/0.5 mg bestimmt wurde, zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin und Naloxon nach Suboxone Verabreichung (Änderung bezogen auf gesunde Probanden)
• -Cmax 1,2-facher Anstieg 1,1-facher Anstieg 1,7-facher Anstieg
• -AUC last Wie Kontrolle 1,6-facher Anstieg 2,8-facher Anstieg
• +Cmax 1,2facher Anstieg 1,1facher Anstieg 1,7facher Anstieg
• +AUC last Wie Kontrolle 1,6facher Anstieg 2,8facher Anstieg
• -Cmax Wie Kontrolle 2,7-facher Anstieg 11,3-facher Anstieg
• -AUC last 0,2-fache Verminderung 3,2-facher Anstieg 14,0-facher Anstieg
• +Cmax Wie Kontrolle 2,7facher Anstieg 11,3facher Anstieg
• +AUC last 0,2fache Verminderung 3,2facher Anstieg 14,0facher Anstieg
• -Insgesamt stieg die Buprenorphin Plasma-Exposition um ca. das 3-fache an in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, während die Naloxon Plasma-Exposition um das 14-fache anstieg. Suboxone Sublingualtabletten sollten mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• +Insgesamt stieg die Buprenorphin Plasma-Exposition um ca. das 3-Fache in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung an, während die Naloxon Plasma-Exposition um das 14fache anstieg. Suboxone Sublingualtabletten sollten mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Suboxone kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~30%) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.
• +
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und als nicht klastogen in vitro in einem zytogenetischen Assay mit Humanlymphozyten oder in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte. Eine Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde mit Suboxone in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Ausgehend von einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m2-Basis) betrug die geschätzte Exposition das 3 bis 75-fache. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller (Leydig) Hodenadenome wurde in allen Behandlungsgruppen festgestellt.
• +Mutagenität
• +Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und als nicht klastogen in vitro in einem zytogenetischen Assay mit Humanlymphozyten oder in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte.
• +Karzinogenität
• +Eine Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde mit Suboxone in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Ausgehend von einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m2-Basis) betrug die geschätzte Exposition das 3 bis 75fache. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller (Leydig) Hodenadenome wurde in allen Behandlungsgruppen festgestellt.
• -Reproduktionsstudien mit einer oralen Verabreichung von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deuteten darauf hin, dass bei Ratten in allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste Dosis, die untersucht wurde, stellte die Exposition eines Vielfachen von 1 für Buprenorphin und von 5 für Naloxon der auf einer mg/m2 Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen dar. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine Teratogenität beobachtet worden. Eine peri-postnatale Studie ist mit Suboxone nicht durchgeführt worden. Dennoch, die orale Verabreichung von hohen Buprenorphindosen an das Muttertier während der Gestation und der Laktation führte zu Schwierigkeiten beim Gebären (möglicherweise als ein Ergebnis des sedativen Effekts von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten. Die Verabreichung von Suboxone im Futter bei einer Dosierung von 500 ppm und mehr führte bei Ratten zu einer Reduktion der Fertilität, was sich in reduzierten Konzeptionsraten bei Weibchen äusserte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (geschätzte Exposition etwa das 2,4fache für Buprenorphin bei einer Humandosis von 24 mg Suboxone basierend auf der AUC, die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter dem Detektionslimit bei Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht.
• +Reproduktionsstudien mit einer oralen Verabreichung von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deuteten darauf hin, dass bei Ratten in allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste Dosis, die untersucht wurde, stellte die Exposition eines Vielfachen von 1 für Buprenorphin und von 5 für Naloxon der auf einer mg/m2 Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen dar. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine Teratogenität beobachtet worden. Eine peripostnatale Studie ist mit Suboxone nicht durchgeführt worden. Dennoch, die orale Verabreichung von hohen Buprenorphindosen an das Muttertier während der Gestation und der Laktation führte zu Schwierigkeiten beim Gebären (möglicherweise als ein Ergebnis des sedativen Effekts von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten. Die Verabreichung von Suboxone im Futter bei einer Dosierung von 500 ppm und mehr führte bei Ratten zu einer Reduktion der Fertilität, was sich in reduzierten Konzeptionsraten bei Weibchen äusserte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (geschätzte Exposition etwa das 2,4fache für Buprenorphin bei einer Humandosis von 24 mg Suboxone basierend auf der AUC, die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter dem Detektionslimit bei Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht.
• +Plazentagängigkeit
• +Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphingewebespiegel des Feten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Feten nachweisbar.
• +Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Originalverpackung mit Exp. bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Suboxone Sublingualtabletten für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30°C und vor Licht geschützt lagern.
• +Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -58405 (Swissmedic)
• +58405 (Swissmedic).
• -Suboxone Sublingualtabletten 2 mg/0,5 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A) …
• -Suboxone Sublingualtabletten 8 mg/2 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A) …
• +Suboxone Sublingualtabletten 2 mg/0,5 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A+)
• +Suboxone Sublingualtabletten 8 mg/2 mg: Packungen mit 7 oder 28 Tabletten (A+)
• -Februar 2015
• -IND_FI_DE_20190107
• +März 2021
• +IND_FI_DE_20210622