• -Bicalutamid-Teva (150 mg/Tag) beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3–4, jedes N, M0; T1–2, N+, M0) als Monotherapie, wenn die Standardtherapien radikale Prostatektomie, Radiotherapie, chirurgische oder medikamentöse Kastration nicht geeignet sind.
• +Bicalutamid-Teva (150 mg/Tag) beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3-4, jedes N, M0; T1-2, N+, M0) als Monotherapie, wenn die Standardtherapien radikale Prostatektomie, Radiotherapie, chirurgische oder medikamentöse Kastration nicht geeignet sind.
• +Art der Anwendung
• +Anwendung einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit.
• +
• -Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 50 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit. Die Behandlung mit Bicalutamid-Teva soll gleichzeitig mit der Behandlung mit LHRH-Analoga beginnen.
• +Die Dosierung bei Männern beträgt 50 mg. Die Behandlung mit Bicalutamid-Teva soll gleichzeitig mit der Behandlung mit LHRH-Analoga beginnen.
• -Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 150 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit.
• +Die Dosierung bei Männern beträgt 150 mg.
• -Bei leichten bis mittelschweren Nieren- und leichten Lebererkrankungen sind keine Dosierungsanpassungen notwendig. Bei Patienten mit mässigen bis schweren Lebererkrankungen ist eine gesteigerte Kumulierung der Substanz möglich. Bei diesen Patienten soll Bicalutamid-Teva deshalb nur mit Vorsicht und unter Überwachung der Leberenzyme angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.) (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei leichten bis mittelschweren Nierenerkrankungen sind keine Dosisanpassungen notwendig. Es liegen keine Daten für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.) (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Bei leichten Lebererkrankungen sind keine Dosisanpassungen notwendig. Bei Patienten mit mässigen bis schweren Lebererkrankungen ist eine gesteigerte Kumulierung der Substanz möglich. Bei diesen Patienten soll Bicalutamid-Teva deshalb nur mit Vorsicht und unter Überwachung der Leberenzyme angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Da Bicalutamid extensiv in der Leber metabolisiert wird und es Hinweise gibt, dass Bicalutamid bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen verstärkt kumulieren kann, soll es bei Patienten mit mässigen oder schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen ist ein enges Monitoring erforderlich (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Entsprechende Labortests sollten regelmässig während der ersten 4 Monate der Therapie und danach periodisch sowie beim Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie z.B. bei Pruritus, dunklem Urin, persistierender Appetitlosigkeit oder Ikterus durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit Lebererkrankungen
• +Da Bicalutamid extensiv in der Leber metabolisiert wird und es Hinweise gibt, dass der Wirkstoff bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen verstärkt kumulieren kann, soll Bicalutamid bei Patienten mit mässigen oder schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen ist ein engmaschiges Monitoring erforderlich. Entsprechende Labortests sollten regelmässig während der ersten 4 Monate der Therapie und danach periodisch sowie bei Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie z.B. Pruritus, dunklem Urin, persistierender Appetitlosigkeit oder Ikterus durchgeführt werden.
• +Hepatotoxizität
• -Es wird empfohlen, im Falle von schweren Leberfunktionsstörungen z.B. bei Ikterus, beim Ansteigen der Plasmatransaminase-Aktivitäten über das Dreifache der Normalwerte, beim Auftreten von abdominalen Schmerzen, ungeklärten Verdauungsstörungen oder bei Nicht-Ansprechen auf die Behandlung, die Therapie abzubrechen.
• -Patienten mit Laktoseintoleranz sollten informiert werden, dass Bicalutamid-Teva 50 mg und 150 mg 61 mg bzw. 183 mg Laktose-Monohydrat enthält.
• -Es wurden keine spezifischen klinischen Studien über den Einfluss von Bicalutamid-Teva auf die orale Antikoagulation durchgeführt. Patienten, welche gleichzeitig Bicalutamid-Teva und Antikoagulantien vom Cumarintyp einnehmen, sollen deshalb sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.
• -Bei Männern, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Reduktion der Glukose-Toleranz beobachtet. Dies kann einen Diabetes oder einen Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit bereits existierendem Diabetes herbeiführen. Bei Patienten, die Bicalutamid-Teva in Kombination mit einem LHRH-Agonisten erhalten, sollte deshalb eine Kontrolle des Glukose-Wertes in Betracht gezogen werden.
• +Es wird empfohlen, im Falle schwerer Leberfunktionsstörungen (z.B. bei Ikterus, Anstieg der Transaminasen auf über das Dreifache der Normwerte, Auftreten abdominaler Schmerzen, unklaren Verdauungsstörungen) die Therapie abzubrechen.
• +QT-Dauer
• -Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, muss der Arzt vor dem Behandlungsbeginn mit Bicalutamid-Teva das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de Pointes abschätzen.
• +Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sowie bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung vor Behandlungsbeginn mit Bicalutamid-Teva das mögliche Risiko für Torsade de Pointes berücksichtigt werden.
• +Interaktion mit Antikoagulantien
• +Nach der Marktzulassung von Bicalutamid wurde bei Patienten, welche gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp (wie beispielsweise Warfarin) behandelt wurden, eine Erhöhung der Prothrombinzeit bzw. der INR beobachtet. In einigen Fällen wurde über ein erhöhtes Blutungsrisiko berichtet. Klinische Interaktionsstudien mit Cumarinen wurden nicht durchgeführt. In-vitro zeigte Bicalutamid jedoch eine Verdrängung von Warfarin aus der Proteinbindung.
• +Bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulantien vom Cumarintyp wird daher eine engmaschige Überwachung von Prothrombinzeit bzw. INR sowie ggf. eine Dosisanpassung der Antikoagulantien empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Einfluss auf die Spermienqualität
• +Bei Nicht-Ansprechen auf die Behandlung wird empfohlen, Bicalutamid abzusetzen.
• +Das Absetzen von Bicalutamid kann klinisch bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.
• +Bei Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Reduktion der Glukose-Toleranz beobachtet. Dies kann Diabetes bzw. bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus einen Verlust der glykämischen Kontrolle herbeiführen. Bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit einem LHRH-Agonisten erhalten, sollten deshalb Kontrollen des Glukosespiegels in Betracht gezogen werden.
• -Es sind keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bicalutamid-Teva und LHRH-Analoga bekannt.
• -Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden spezifisch auf Interaktionen zwischen Bicalutamid-Teva und anderen Arzneimitteln, wie z.B. solchen mit hoher Proteinbindung, untersucht. Bicalutamid-Teva scheint aufgrund dieser Resultate nicht mit anderen, üblicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu interagieren. Spezifische Interaktionsstudien wurden jedoch nicht durchgeführt.
• -Bei in-vitro-Studien wurde eine Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung beobachtet. Bei Patienten, die Cumarine erhalten, soll zu Beginn der Bicalutamid-Teva-Behandlung die Prothrombinzeit genau überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer ein Hemmer von CYP 3A4 und in geringerem Ausmass von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 ist. Bei Dosierungen bis zu 150 mg pro Tag wurden weder Enzyminduktion noch Hemmung des Antipyrin-Metabolismus beobachtet.
• -Die AUC von Midazolam war nach Co-Administration mit Bicalutamid-Teva 50 mg während 28 Tagen bis zu 80% erhöht. Für Medikamente mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Ciclosporin), könnte eine solche Interaktion relevant sein. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Co-Administration solcher Medikamente mit Bicalutamid-Teva.
• -Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid-Teva mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de Pointes induzieren, sorgfältig abgeschätzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), sowie Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika und andere.
• +Spezifische Interaktionsstudien mit Bicalutamid wurden nicht durchgeführt.
• +Zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga sind keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Interaktionen an der Proteinbindung: In-vitro-Studien zeigten eine Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interaktionen mit CYP450-Enzymen: In-vitro-Studien zeigten, dass das R-Enantiomer ein Hemmer von CYP 3A4 und in geringerem Ausmass von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 ist. Bei Dosierungen bis zu 150 mg pro Tag wurden weder eine Enzyminduktion noch eine Hemmung des Antipyrin-Metabolismus beobachtet.
• +Die AUC von Midazolam war nach Co-Administration mit Bicalutamid 50 mg während 28 Tagen um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Cisaprid oder Ciclosporin) könnte eine solche Interaktion relevant sein. Bei Co-Administration solcher Arzneimittel mit Bicalutamid ist daher Vorsicht geboten.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte vor einer gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de Pointes induzieren, eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) sowie Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• -Bicalutamid-Teva ist nur zur Anwendung bei Männern bestimmt und ist bei Frauen sowie bei Schwangeren oder stillenden Frauen kontraindiziert.
• +Bicalutamid-Teva ist nur zur Anwendung bei Männern bestimmt und bei Frauen kontraindiziert.
• -Spezielle Untersuchungen zum Einfluss auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Schwindel und/oder Schläfrigkeit auftreten, sollten beim Autofahren und bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.
• +Spezielle Untersuchungen zum Einfluss auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und/oder Schläfrigkeit auftreten, sollten beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und ergeben sich überwiegend aus der pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid-Teva. Solche sind Hitzewallungen, Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und ergeben sich überwiegend aus der pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid. Solche sind Hitzewallungen, Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust.
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• +Bicalutamid-Teva 150 mg (Monotherapie) (zu den in der Kombinationstherapie mit LHRH-Analoga beobachteten unerwünschten Wirkungen siehe unten)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Urtikaria, Angioödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme, verringerter Appetit, Diabetes mellitus, Hyperglykämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depressionen, verminderte Libido.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hitzewallungen.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Nausea, Abdominalschmerzen, Flatulenz.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Hepatotoxizität, Transaminasenerhöhung, Ikterus.
• +Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen.
• +Selten: Leberversagen (über Todesfälle wurde berichtet).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Exanthem (10%).
• +Häufig: Alopezie, Pruritus, Hirsutismus.
• +Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
• +Unbekannt: trockene Haut, vermehrter Haarwuchs.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,9%), Beckenschmerzen (13%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Hämaturie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (73,7%), Gynäkomastie (68,8%).
• +Häufig: erektile Dysfunktion.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Asthenie (15%).
• +Häufig: Ödeme.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 49%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Urtikaria.
• +Unbekannt: Angioödem.
• -Häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, verringerter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depressionen.
• -Nervensystem
• +Häufig: Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, verringerter Appetit, Gewichtszunahme, Diabetes mellitus.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depressionen, verminderte Libido.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herz, Gefässe
• -Sehr häufig: Ödeme (13,2%).
• -Häufig: Herzinsuffizienz, Herzversagen.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung, über Todesfälle wurde berichtet.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Herzinfarkt, Herzversagen.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 49%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Flatulenz, Dyspepsie.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Gelbsucht.
• +Häufig: Dyspepsie, Flatulenz.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Ikterus.
• -Selten: Leberversagen, über Todesfälle wurde berichtet.
• -Haut und Unterhautzellgewebe
• -Häufig: Exanthem (Rash), Alopezie, vermehrter Haarwuchs, Hirsutismus, Pruritus, trockene Haut.
• +Selten: Leberversagen (über Todesfälle wurde berichtet).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Alopezie, trockene Haut, Exanthem, Pruritus, Hirsutismus.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Beckenschmerzen (13%), Rückenschmerzen (15,9%), Thoraxschmerzen (11,0%).
• -Nieren und Harnwege
• +Unbekannt: vermehrter Haarwuchs.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,9%), Beckenschmerzen (13%), Thoraxschmerzen (11,0%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr häufig: Gynäkomastie (ca. 10%) und Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (<10%).
• -Häufig: erektile Dysfunktion, verminderte Libido.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Asthenie (15%).
• -Bicalutamid-Teva 150 mg (Monotherapie)
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Anämie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hitzewallungen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, verringerter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depressionen.
• -Nervensystem
• -Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit.
• -Herz, Gefässe
• -Häufig: Ödeme.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung, über Todesfälle wurde berichtet.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Nausea, Abdominalschmerzen.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Gelbsucht.
• -Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen.
• -Selten: Leberversagen, über Todesfälle wurde berichtet.
• -Haut und Unterhautzellgewebe
• -Sehr häufig: Exanthem (Rash) (10%).
• -Häufig: Alopezie, vermehrter Haarwuchs, Hirsutismus, Pruritus, trockene Haut.
• -Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Beckenschmerzen (13%), Rückenschmerzen (15,9%), Thoraxschmerzen (11%).
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr häufig: Gynäkomastie (68,8%) und Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (73,7%).
• -Häufig: erektile Dysfunktion, verminderte Libido.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Asthenie (15%).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Gynäkomastie (ca. 10%), Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (<10%).
• +Häufig: erektile Dysfunktion.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Asthenie (22.2%), Ödeme (13,2%).
• -Es sind bis jetzt keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch. Die Durchführung einer Dialyse ist nicht sinnvoll, da Bicalutamid-Teva eine hohe Proteinbindung aufweist und als Metabolit über die Nieren und Galle ausgeschieden wird (siehe «Metabolismus» und «Elimination»). Generelle unterstützende Massnahmen sind indiziert, insbesondere die häufige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen.
• +Es sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch. Die Durchführung einer Dialyse ist nicht sinnvoll, da Bicalutamid-Teva eine hohe Proteinbindung aufweist und in Form seiner Metaboliten über die Nieren und Galle ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»). Generelle supportive Massnahmen sind indiziert, insbesondere eine regelmässige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen.
• -Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, welches keine weiteren endokrinen Eigenschaften aufweist. Bicalutamid ist ein Racemat, wobei fast ausschliesslich das (R)-Enantiomer für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist. Es bindet sich kompetitiv an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und verhindert so die Androgenwirkung. Dies führt zu einer Regression des Prostatatumors. Die endogene Androgen- und Estrogenproduktion wird nicht beeinträchtigt. Die Beendigung der Therapie mit Bicalutamid-Teva kann zu einem Antiandrogen-Withdrawal Syndrom führen.
• +Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, welches keine weiteren endokrinen Eigenschaften aufweist. Bicalutamid ist ein Racemat, wobei fast ausschliesslich das (R)-Enantiomer für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist. Es bindet kompetitiv an Androgenrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren, und verhindert so die Androgenwirkung. Dies führt zu einer Regression des Prostatatumors. Die endogene Androgen- und Estrogenproduktion wird nicht beeinträchtigt. Die Beendigung der Therapie mit Bicalutamid-Teva kann zu einem Antiandrogen-Entzug Syndrom führen.
• -Bicalutamid 150 mg wurde bei 8113 Patienten mit lokalisiertem (T1–T2, N0–Nx, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3–T4, alle N, M0; T1–T2, N+, M0), nicht metastasiertem Prostata Karzinom in einem Programm von 3 doppelblinden Placebo kontrollierten Studien untersucht. In einer kombinierten Analyse aller drei Studien wo Bicalutamid adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (Studie 23) oder entweder adjuvant oder als Ersttherapie (watchful waiting) eingesetzt wurde (Studien 24 und 25) zeigte sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren eine Progression der Erkrankung unter Bicalutamid bei 36,6% und bei Placebo zu 38,1% (Hazard Ratio [= HR] 0,85; [CI 95% 0,79–0,91]) (p= 0,001).
• -Bei einer Mortalität von 31,8% (HR 1,01 [CI 95% 0,94–1,09]) wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied zu Placebo hinsichtlich des Gesamtüberlebens festgestellt. In der exploratorischen Analyse von Subgruppen (Patienten mit lokalisierter bzw. fortgeschrittener Erkrankung) waren einige Tendenzen ersichtlich.
• -Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung ergab sich für die Behandlung mit Bicalutamid 150 mg kein signifikanter Unterschied zu Placebo im progressionsfreien Überleben oder im Gesamtüberleben, in der Untergruppe watchful waiting fand sich ein Trend zu verminderter Lebensdauer (HR 1,15; CI 95% 1,00, 1,32).
• -Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung waren die Ereignisse im progressionsfreien Überleben bei Bicalutamid niedriger als bei Placebo und zwar bei watchful waiting 73,1% vs. 78,3% (HR 0,67 Cl 95% 0,56, 0,80), bei adjuvanter Therapie nach Strahlentherapie 55,3% vs. 71,5% (HR 0,62 Cl 95% 0,47, 0,83) und nach radikaler Prostatektomie 28,2% vs. 30,3% (HR 0,85 Cl 95% 0,71, 1,01). Die Zeit des medianen progressionsfreien Überlebens kann noch nicht angegeben werden. Das Gesamtüberleben war in der Untergruppe Strahlentherapie mit 72 vs. 82 (HR 0,70 [CI 95% 0,51–0,97]) (p= 0,031) Ereignisse verbessert.
• -Das Nutzen Risikoprofil für die Anwendung von Bicalutamid bei lokalisierter Erkrankung wird als unvorteilhaft angesehen. Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung im erfassten Zeitraum erst bei hohem Risiko zur Progression erkennbar. Bei Patienten nach radikaler Prostatektomie besteht ein geringes Progressionsrisiko.
• -In einer kombinierten Analyse von zwei Studien in der Erst-line Therapie bei 480 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom (medianer Follow-up 6,3 Jahre und 56% Gesamtmortalität) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Bicalutamid 150 mg und einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration in der Zeit bis zur Progression HR 1,20 (Cl 95% 0,96 bis 1,51) und im Gesamtüberleben, HR 1,05 (Cl 95% 0,81 bis 1,36). Die Noninferiorität zwischen beiden Behandlungen ist nicht gezeigt.
• -In einer weiteren kombinierten Analyse von zwei Studien mit 805 unvorbehandelten Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom (M1) war bei einer 43% Mortalitat Bicalutamid 150 mg weniger wirksam als Kastration im Gesamtüberleben HR 1,30 (CI 95% 1,04, 1,65) mit einem numerischen Unterschied von 6 Wochen.
• +Bicalutamid 150 mg wurde bei 8113 Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0-Nx, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0), nicht metastasiertem Prostata-Karzinom in einem Programm von 3 doppelblinden Placebo kontrollierten Studien untersucht. In einer kombinierten Analyse aller drei Studien, in welcher Bicalutamid adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (Studie 23) oder entweder adjuvant oder als Ersttherapie (watchful waiting) eingesetzt wurde (Studien 24 und 25), zeigte sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren eine Progression der Erkrankung unter Bicalutamid bei 36,6% und unter Placebo bei 38,1% (Hazard Ratio [= HR] 0,85; [CI 95% 0,79-0,91]) (p= 0,001).
• +Hinsichtlich des Gesamtüberlebens wurde bei einer Mortalität von 31,8% nach einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied zu Placebo festgestellt (HR 1,01 [CI 95% 0,94-1,09]). In exploratorischen Subgruppenanalysen (Patienten mit lokalisierter bzw. fortgeschrittener Erkrankung) waren einige Tendenzen ersichtlich.
• +Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung ergab sich für die Behandlung mit Bicalutamid 150 mg kein signifikanter Unterschied zu Placebo im progressionsfreien Überleben oder im Gesamtüberleben, in der Untergruppe watchful waiting fand sich ein Trend zu verminderter Lebensdauer (HR 1,15; CI 95% 1,00-1,32).
• +Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung waren die Ereignisse im progressionsfreien Überleben unter Bicalutamid weniger häufig als unter Placebo, und zwar bei watchful waiting 73,1% vs. 78,3% (HR 0,67 Cl 95% 0,56-0,80), bei adjuvanter Therapie nach Strahlentherapie 55,3% vs. 71,5% (HR 0,62 Cl 95% 0,47-0,83) und nach radikaler Prostatektomie 28,2% vs. 30,3% (HR 0,85 Cl 95% 0,71-1,01). Das Gesamtüberleben war in der Untergruppe Strahlentherapie mit 72 vs. 82 (HR 0,70 [CI 95% 0,51-0,97]) (p= 0,031) Ereignisse verbessert.
• +Das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei lokalisierter Erkrankung wird als unvorteilhaft angesehen. Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung im erfassten Zeitraum erst bei hohem Risiko zur Progression erkennbar. Bei Patienten nach radikaler Prostatektomie besteht ein geringes Progressionsrisiko.
• +In einer kombinierten Analyse von zwei Studien in der Erstlinien Therapie an 480 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom (medianer Follow-up 6,3 Jahre, Gesamtmortalität 56%) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Bicalutamid 150 mg und einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration in der Zeit bis zur Progression (HR 1,20 [Cl 95% 0,96 bis 1,51]) und im Gesamtüberleben, (HR 1,05 [Cl 95% 0,81 bis 1,36]). Die Noninferiorität zwischen beiden Behandlungen ist nicht gezeigt.
• +In einer weiteren kombinierten Analyse von zwei Studien an 805 unvorbehandelten Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom (M1) war bei einer Mortalitat von 43% Bicalutamid 150 mg im Gesamtüberleben weniger wirksam als Kastration (HR 1,30 [CI 95% 1,04-1,65]) mit einem numerischen Unterschied von 6 Wochen.
• -50 mg 150 mg 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg
• + 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg
• -Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Dies erfolgt vor allem durch Oxidation und Glucuronidierung. (S)-Bicalutamid wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert. In vitro Studien haben auch einen oxidativen Metabolismus dieses Enantiomers durch CYP 3A4 gezeigt. In vitro Daten von (R)-Bicalutamid sind weniger eindeutig aufgrund des sehr langsamen Metabolismus. Es scheint, dass CYP 3A4 am oxidativen Metabolismus beteiligt ist.
• +Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Dies erfolgt vor allem durch Oxidation und Glucuronidierung. (S)-Bicalutamid wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert. In-vitro-Studien haben auch einen oxidativen Metabolismus dieses Enantiomers durch CYP 3A4 gezeigt. In vitro-Daten von (R)-Bicalutamid sind aufgrund des sehr langsamen Metabolismus weniger eindeutig. Es scheint, dass CYP 3A4 am oxidativen Metabolismus beteiligt ist.
• -Die Metaboliten von Bicalutamid-Teva werden ungefähr zu gleichen Teilen über Niere (36%) und Galle (43%) ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronid-Konjugate des Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid. Hydroxy-Bicalutamid ist inaktiv. Aufgrund der chemischen Struktur ist auch nicht anzunehmen, dass das Bicalutamid-Glucuronid eine androgene Wirkung haben könnte. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid gefunden, die wahrscheinlich durch enzymatische Spaltung der entsprechenden Glucuronid-Konjugate durch die Darmflora entstanden sind. Die mittlere Plasmahalbwertszeit des (S)-Enantiomers beträgt 1,3 Tage, während die des (R)-Enantiomers ca. 5,75 Tage beträgt. Aufgrund der langen Halbwertszeit weist das (R)-Enantiomer bei einer täglichen Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis (1× 50 mg/Tag oder 1× 150 mg/Tag) im Plasma einen Kumulationsfaktor von ca. 10 auf.
• +Die Metaboliten von Bicalutamid werden ungefähr zu gleichen Teilen über Niere (36%) und Galle (43%) ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronid-Konjugate des Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid. Hydroxy-Bicalutamid ist pharmakologisch inaktiv. Aufgrund der chemischen Struktur ist auch nicht anzunehmen, dass das Bicalutamid-Glucuronid eine androgene Wirkung haben könnte. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid gefunden, die wahrscheinlich durch enzymatische Spaltung der entsprechenden Glucuronid-Konjugate durch die Darmflora entstanden sind. Die mittlere Plasmahalbwertszeit des (S)-Enantiomers beträgt 1,3 Tage, jene des (R)-Enantiomers ca. 5,75 Tage. Auf Grund der langen Halbwertszeit weist das (R)-Enantiomer bei täglicher Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis (1× 50 mg/Tag oder 1× 150 mg/Tag) im Plasma einen Kumulationsfaktor von ca. 10 auf.
• -Die Pharmakokinetik wird nicht durch das Alter beeinflusst. Auch leichte bis mittelschwere Nierenerkrankungen oder leichte Lebererkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es gibt aber Hinweise für eine Verlangsamung der Elimination des (R)-Enantiomers bei Patienten mit mässigen oder schweren Leberleiden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.).
• +Ältere Patienten
• +Die Pharmakokinetik wird nicht durch das Alter beeinflusst.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Leichte bis mittelschwere Nierenerkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leichte Lebererkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es gibt aber Hinweise für eine Verlangsamung der Elimination des (R)-Enantiomers bei Patienten mit mässigen oder schweren Leberleiden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Studien zur Bestimmung der Onkogenität von Bicalutamid wurden an weiblichen und männlichen Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Bicalutamid wurde oral in einer Dosis von 5, 15 oder 75 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden einige Organveränderungen beobachtet, die auf die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid zurückgeführt werden könnten. Hierzu zählen gutartige Tumoren der testikulären Interstitialzellen (Leydigzellen) bei männlichen Ratten und uterine Adenokarzinome bei weiblichen Ratten. Bisher gibt es keine Hinweise auf Leydigzellhyperplasien bei Patienten unter der Bicalutamid-Teva-Therapie. Uterine Tumore sind für die hier behandelte Indikation irrelevant.
• -Bei männlichen Mäusen wurde bei der Dosierung 75 mg/kg/Tag (Plasmakonzentration um das 2fache höher als beim Menschen) eine geringe Zunahme der Inzidenz an Leberzellkarzinomen festgestellt. Ratten zeigten bei einer Dosierung von >5 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) eine erhöhte Inzidenz an benignen follikulären Schilddrüsenadenomen. Beide zuletzt genannten Veränderungen waren Progressionen nicht-neoplastischer Prozesse, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, wie sie in tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden. Beim Menschen wurde eine derartige Enzyminduktion unter Bicalutamid nicht beobachtet.
• +Studien zur Bestimmung der Karzinogenität von Bicalutamid wurden an weiblichen und männlichen Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Bicalutamid wurde oral in einer Dosis von 5, 15 oder 75 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden einige Organveränderungen beobachtet, die auf die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid zurückgeführt werden könnten. Hierzu zählen gutartige Tumore der testikulären Interstitialzellen (Leydigzellen) bei männlichen Ratten und uterine Adenokarzinome bei weiblichen Ratten. Bisher gibt es keine Hinweise auf Leydigzellhyperplasien bei Patienten unter der Bicalutamid-Teva-Therapie. Uterine Tumore sind für die hier behandelte Indikation irrelevant.
• +Bei männlichen Mäusen wurde bei der Dosierung von 75 mg/kg/Tag (Plasmakonzentration um das 2-fache höher als beim Menschen) eine geringe Zunahme der Inzidenz an Leberzellkarzinomen festgestellt. Ratten zeigten bei einer Dosierung von >5 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) eine erhöhte Inzidenz an benignen follikulären Schilddrüsenadenomen. Beide zuletzt genannten Veränderungen waren Progressionen nicht-neoplastischer Prozesse, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, wie sie in tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden. Beim Menschen wurde eine derartige Enzyminduktion unter Bicalutamid nicht beobachtet.
• +Ein bekannter Klasseneffekt von Antiandrogenen ist die Atrophie von Samenkanälchen der Hoden. Dieser Effekt wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. 4 Monate nach dem Beenden der Dosierungsperiode in einer 6-monatigen Rattenstudie (mit Dosen, welche etwa dem 1,5- oder 0,6-fachen der therapeutischen Konzentration beim Menschen entsprachen (50 mg oder 150 mg)), war die testikuläre Atrophie wieder reversibel. 24 Wochen nach einer Dosierungsperiode einer 12-monatigen Rattenstudie (mit Dosen, welche dem 2- oder 0,9-fachen der empfohlenen therapeutischen Konzentration beim Menschen entsprachen (50 oder 150 mg)) war die Atrophie nicht reversibel. Die Inzidenz der testikulären Atrophie in Hunden war nach einer 12-monatigen Periode wiederholter Dosierung (mit Dosen, welche dem 7- oder 3-fachen der empfohlenen therapeutischen Konzentration im Menschen (50 mg oder 150 mg) entsprachen) die gleiche in behandelten Hunden wie in Kontrollhunden nach einer 6-monatigen Erholungsperiode.
• +
• -Die Verabreichung von Bicalutamid kann zu einer Hemmung der Spermatogenese führen. Die Langzeitwirkung von Bicalutamid auf die männliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen Ratten unter Bicalutamid 250 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) war bei der ersten Paarung das präkoitale Intervall und die Zeit bis zur erfolgreichen Paarung verlängert. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität nach erfolgreicher Paarung beobachtet. Diese Wirkungen waren 7 Wochen nach Ende einer 11-wöchigen Dosierungsperiode aufgehoben.
• +Die Verabreichung von Bicalutamid kann zu einer Hemmung der Spermatogenese führen. Die Langzeitwirkung von Bicalutamid auf die männliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen Ratten unter Bicalutamid 250 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) war bei der ersten Paarung das präkoitale Intervall und die Zeit bis zur erfolgreichen Paarung verlängert. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität nach erfolgreicher Paarung beobachtet. Diese Wirkungen waren 7 Wochen nach Ende einer 11-wöchigen Dosierungsperiode aufgehoben. Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in Tierstudien beobachtet. Daher kann beim Mann eine zeitlich begrenzte Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Periode der Infertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Dezember 2016.
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Dezember 2017.
• +Interne Versionsnummer: 5.1