• -Acrylamid - Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Isohexadecan, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Docusat-Natrium, Natriumedetat, Glycerol (E422), Poloxamer 124, Propylenglycol (E1520, 40 mg/g), gereinigtes Wasser.
• +Acrylamid - Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Isohexadecan, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Docusat-Natrium, Natriumedetat, Glycerol (E 422), Poloxamer 124, Propylenglycol (E 1520) (40 mg/g), gereinigtes Wasser.
• -Behandlung der Haut bei Acne vulgaris, bei Vorliegen von Komedonen, Papeln und Pusteln.
• +Topische Behandlung bei mittelschwerer papulopustulöser Akne vulgaris, wenn Komedonen, zahlreiche Papeln und Pusteln und gelegentlich Knoten vorliegen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Übliche Dosierung
• -Epiduo Gel wird einmal täglich, abends, auf die gesamten von Akne befallenen Flächen aufgetragen, bei trockener und sauberer Haut. Es wird in einer dünnen Schicht mit den Fingerspitzen appliziert, dabei muss der Kontakt mit Augen und Lippen vermieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Epiduo Forte wird einmal täglich, abends, bei trockener und sauberer Haut auf die gesamten von Akne befallenen Flächen im Gesicht und Rumpf aufgetragen. Es wird in einer dünnen Schicht mit den Fingerspitzen appliziert, dabei muss der Kontakt mit Augen und Lippen vermieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, die Hände nach dem Auftragen zu waschen. Kosmetikprodukte können aufgetragen werden, nachdem das Arzneimittel getrocknet ist.
• +
• -Die Therapiedauer ist vom Arzt entsprechend dem klinischen Status festzulegen. Die ersten Anzeichen einer klinischen Besserung werden üblicherweise nach einer Behandlung von 1 bis 4 Wochen beobachtet.
• +Die Therapiedauer ist vom Arzt entsprechend dem klinischen Status festzulegen. Die ersten Anzeichen einer klinischen Besserung werden üblicherweise nach einer Behandlung von 1 bis 4 Wochen beobachtet. Wenn keine Besserung nach 4-8 Wochen Behandlung auftritt sollte der Nutzen der Behandlung überprüft werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten mit mässiger und starker papulopustulöser Akne vulgaris nachgewiesen, wo hingegen die tiefere Dosierung (Epiduo Gel) bei Patienten mit moderater Akne eingesetzt wird (siehe „Eigenschaften und Wirkungen“). Ärzte und Ärztinnen können zwischen den zwei Konzentrationen wählen basierend auf den klinischen Zustand und Schweregrad der Akne des Patienten.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Epiduo Forte wurde nicht untersucht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Epiduo Forte wurde nicht untersucht bei Patienten mit Nierenerkrankungen.
• +Ältere Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
• +Patienten mit tiefer zystischer nodularer Akne
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten mit tiefer zystischer nodularer Akne nicht untersucht. Die Anwendung von Epiduo Forte bei diesen Patienten ist nicht empfohlen als Monotherapie.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Präparates.
• -Schwangerschaft.
• -Anwendung bei Frauen, welche eine Schwangerschaft planen.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Präparates.
• +·Schwangerschaft.
• +·Anwendung bei Frauen, welche eine Schwangerschaft planen.
• -Epiduo Gel darf weder auf beschädigte Haut (Schnittwunden, Abschürfungen, Sonnenbrand) noch auf ekzematöse Haut aufgetragen werden.
• -Bei irritativen Reaktionen sollte dem Patienten nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt empfohlen werden, eine nicht Komedon-fördernde Feuchtigkeitscreme anzuwenden und Epiduo Gel seltener aufzutragen (z.B. alle zwei Tage), bzw. die Therapie temporär zu unterbrechen oder definitiv abzubrechen. Bei Auftreten von Hautveränderungen kann eine Kontaktsensibilisierung nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit persistierenden Hautveränderungen, die auf eine Kontaktallergie verdächtig sind, sollten allergologisch, d.h. mit Epikutantest abgeklärt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Epiduo darf mit Augen-, Mund-, Nasen- und sonstigen Schleimhäuten nicht in Kontakt kommen. Falls das Präparat versehentlich in die Augen gelangen sollte, müssen die Augen sofort mit warmem Wasser ausgespült werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält 40.0 mg Propylenglycol pro Gramm Gel. Propylenglycol kann Hautreizungen hervorrufen.
• -Untersuchungen haben gezeigt, dass Epiduo weder phototoxisch wirkt, noch Photosensibilität induziert. Eine übermässige Aussetzung dem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte jedoch vermieden werden.
• -Epiduo sollte nicht in Kontakt mit farbigen Materialien einschliesslich Haaren oder bunten Textilien kommen, da es hierdurch zu Entfärbung oder Verfärbung führen kann.
• -Epiduo darf bei Frauen im Gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit“).
• -
• +Epiduo Forte darf weder auf beschädigte Haut (Schnittwunden, Abschürfungen, Sonnenbrand) noch auf ekzematöse Haut aufgetragen werden.
• +Bei irritativen Reaktionen sollte dem Patienten nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt empfohlen werden, eine nicht Komedonen-fördernde Feuchtigkeitscreme anzuwenden und Epiduo Forte seltener aufzutragen (z.B. alle zwei Tage), bzw. die Therapie temporär zu unterbrechen oder definitiv abzubrechen.
• +Epiduo Forte darf nicht mit Augen-, Mund-, Nasen- und sonstigen Schleimhäuten in Kontakt kommen. Falls das Präparat versehentlich in die Augen gelangen sollte, müssen die Augen sofort mit warmem Wasser ausgespült werden.
• +Wenn eine allergische Reaktion auf einen der Inhaltsstoffe auftritt, sollte Epiduo Forte abgesetzt werden.
• +Eine übermässige Aussetzung gegenüber Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 40 mg/g Propylenglycol (E1520) welches Hautirritation hervorrufen kann.
• +Epiduo Forte sollte nicht in Kontakt mit farbigen Materialien einschliesslich Haaren oder bunten Textilien kommen, da es hierdurch zu Entfärbung oder Verfärbung führen kann.
• +Epiduo Forte sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Epiduo Forte bei Patienten mit schwerer nodulärer oder tiefer nodulozystischer Akne wurde nicht untersucht. Da bei Patienten mit schwerer nodulärer / nodulozystischer Akne ein erhöhtes Risiko für eine dauerhafte Narbenbildung durch Akneläsionen besteht, wird die Anwendung von Epiduo Forte bei diesen Patienten aufgrund des Risikos einer unzureichenden therapeutischen Reaktion nicht empfohlen.
• +
• -Mit Epiduo wurden keine Interaktionsuntersuchungen durchgeführt.
• -Aus bisheriger Erfahrung mit Adapalen und Benzoylperoxid gibt es keine bekannten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, welche kutan und gleichzeitig zu Epiduo angewendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide, Benzoylperoxid oder sonstige Arzneimittel mit ähnlicher Wirkung nicht gleichzeitig angewendet werden. Vorsicht ist geboten wenn Kosmetika mit desquamativen, irritativen oder austrocknenden Eigenschaften verwendet werden, da diese mit Epiduo eine additive Irritation verursachen können.
• +Mit Epiduo Forte wurden keine Interaktionsuntersuchungen durchgeführt.
• +Aus bisheriger Erfahrung mit Adapalen und Benzoylperoxid gibt es keine bekannten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, welche kutan und gleichzeitig zu Epiduo Forte angewendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide, Benzoylperoxid oder sonstige Arzneimittel mit ähnlicher Wirkung nicht gleichzeitig angewendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Kosmetika mit desquamativen, irritativen oder austrocknenden Eigenschaften verwendet werden, da diese mit Epiduo Forte eine additive Irritation verursachen können.
• -Epiduo ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nach oraler Verabreichung haben Tierstudien bei hoher systemischer Exponierung eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von topischem Adapalen und Benzoylperoxid ist beschränkt. Weil eine kutane Passage von Adapalen möglich ist, darf Epiduo während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebährfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden.
• +Epiduo Forte ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert.
• +Es liegen keine oder nur begrenzten Erfahrungen mit der Anwendung von Adapalen bei Schwangeren vor.
• +Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von topischem Adapalen und Benzoylperoxid ist beschränkt. Weil eine kutane Passage von Adapalen möglich ist, darf Epiduo Forte während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden.
• -Betreffend den Übergang in die menschliche Milch sind keine Untersuchungen bei kutaner Applikation von Epiduo Gel (Adapalen/Benzoylperoxid) durchgeführt worden.
• -Daten zur Pharmakokinetik in Ratten haben eine Exkretion von Adapalen in die Muttermilch gezeigt bei oraler oder intravenöser Gabe.
• -Es besteht keine Anwendungseinschränkung für Benzoylperoxid während der Stillzeit.
• -Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, deshalb darf Epiduo in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Betreffend den Übergang in die menschliche Milch sind keine Untersuchungen bei kutaner Applikation von Epiduo Forte (Adapalen/Benzoylperoxid) durchgeführt worden.
• +Daten zur Pharmakokinetik in Ratten haben eine Exkretion von Adapalen in die Muttermilch bei oraler oder intravenöser Gabe gezeigt.
• +Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb darf Epiduo Forte in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Fertilität
• +Mit Epiduo Forte wurden keine Fertilitätsstudien am Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch keine Auswirkungen von Adapalen oder Benzoylperoxid auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Es liegen keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Epiduo Forte Gel auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.
• -Epiduo Gel kann folgende unerwünschte Wirkungen verursachen:
• -Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit der Behandlung von Epiudo Forte einhergehen, sind vor allem milde bis moderate Reaktionen an der Applikationsstelle, wie Hautirritationen hauptsächlich beschrieben als Verkrustungen, Trockenheit, Erythema und Brennen/Stechen.
• +Es wird empfohlen eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, vorübergehend die Anwendungshäufigkeit auf jeden zweiten Tag zu reduzieren oder ganz zu stoppen bis die einmal tägliche Anwendung wiederaufgenommen werden kann.
• +Die Reaktionen treten normalerweise in den ersten Behandlungstagen auf und nehmen danach meist allmählich ab.
• +Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemklassen und Häufigkeiten aufgeführt, welche im Zusammenhang mit Epiduo Forte in der Vehikel-kontrollierte Phase 3-Studie auftraten. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Daten aus der Postmarketing-Überwachung gemeldet seit der Einführung von Epiduo mit 0.1 mg/g Adapalen, von einer Population einer unbekannten Grösse). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Gelegentlich: Rötung des Augenlids
• +
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Gelegentlich: Parästhesie (Kribbeln an der Applikationsstelle)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautirritation, trockene Haut, irritative Kontaktdermatitis, Hautabschuppung, Desquamation, Erythema und Hautbrennen
• -Gelegentlich Sonnenbrand und Pruritus.
• -Unbekannt: Vesikel (Bläschen), allergische Kontaktdermatitis, Hautschmerzen (stechende Empfindungen), Gesichtsschwellung, Hautverfärbungen, Nesselsucht und anaphylaktische Reaktionen. Verbrennungen an der Applikationsstelle
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Atopische Dermatitis, Ekzem, Hautbrennen, Hautirritation, Erythem, Exfoliation der Haut (Abschuppung)
• +Gelegentlich: Trockene Haut, Pruritus, Ausschlag
• +Unbekannt: allergische Kontaktdermatitis, Gesichtsschwellung, Hautschmerzen (stechende Empfindungen), Vesikel (Bläschen), Hautverfärbungen, Nesselsucht, Verbrennungen an der Applikationsstelle.
• -Bei Hautirritation nach Anwendung von Epiduo ist deren Intensität meist mild bis mässig. Anzeichen lokaler Unverträglichkeit und deren Symptome (wie Erythem, trockene Haut, Hautabschuppung, Hautbrennen und Hautschmerzen [stechende Empfindungen]) treten vor allem während der ersten Behandlungswoche auf, und bilden sich anschliessend zurück.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion
• +Unerwünschte Nebenwirkungen der Haut traten häufiger auf mit Epiduo Forte als mit Epiduo und einem Vehikel-Gel. In der pivotalen Studie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“) hatten 9.2% der mit Epiduo Forte behandelten Patienten und 3.7% der mit Epiduo behandelten unerwünschte Wirkungen der Haut, in der Vehikel Gruppe 2.9%.
• +Zusätzlich zu den oben erwähnten wurden mit Epiduo mit 1 mg/g Adapalen weitere unerwünschte Wirkungen gemeldet:
• +Klinische Studien:
• +Andere unerwünschte Wirkungen
• -Epiduo Gel ist nur für die 1× tägliche, kutane Applikation vorgesehen.
• +Epiduo Forte ist nur für die 1× tägliche, kutane Applikation vorgesehen.
• -Epiduo Gel enthält eine Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlichen, einander ergänzenden Wirkungsmechanismen.
• --Adapalen: Adapalen ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit einer retinoidartigen Aktivität. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben ergeben, dass Adapalen die Pathomechanismen der Acne vulgaris beeinflusst: es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Keratinbildung, und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bindung von Adapalen an spezifische nukleäre Retinoid-Rezeptoren. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch verabreichtes Adapalen die Differenzierung follikulärer Epithelzellen normalisiert und dadurch zu einer verminderten Ausbildung von Mikrokomedonen führt. In in vitro-Studien hemmt Adapalen die chemotaktisch (gerichtet) und chemokinetisch (ungerichtet) induzierte Wanderung humaner polymorphkerniger Leukozyten; ausserdem hemmt es die chemische Umwandlung von Arachidonsäure in Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Inhibition von AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLR-) 2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Adapalen vermindert wird.
• --Benzoylperoxid: Für Benzoylperoxid wurde ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität nachgewiesen, insbesondere gegen P. acnes, der sich in den von Akne befallenen Follikeln abnorm anreichert. Benzoylperoxid besitzt ausserdem exfoliative und keratolytische Aktivität. Benzoylperoxid ist auch sebostatisch und wirkt dadurch der bei Akne übermässigen Sebumproduktion entgegen.
• +Epiduo Forte enthält eine Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlichen, einander ergänzenden Wirkungsmechanismen.
• +-Adapalen: Adapalen ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit einer retinoidartigen Aktivität. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben ergeben, dass Adapalen die Pathomechanismen der Akne vulgaris beeinflusst: es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Keratinbildung, und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bindung von Adapalen an spezifische nukleäre Retinoid-Rezeptoren. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch verabreichtes Adapalen die Differenzierung follikulärer Epithelzellen normalisiert und dadurch zu einer verminderten Ausbildung von Mikrokomedonen führt. In invitro-Studien hemmt Adapalen die chemotaktisch (gerichtet) und chemokinetisch (ungerichtet) induzierte Wanderung humaner polymorphkerniger Leukozyten; ausserdem hemmt es die chemische Umwandlung von Arachidonsäure in Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Inhibition von AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLR-) 2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Adapalen vermindert wird.
• +Benzoylperoxid: Für Benzoylperoxid wurde ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität nachgewiesen, insbesondere gegen Cutibacterium acnes, das sich in den von Akne befallenen Follikeln abnorm anreichert. Benzoylperoxid übt eine bakterizide Wirkung aus, die auf mehrere Mechanismen zurückzuführen ist, einschließlich die Oxidation von Membranlipiden und/oder direkte toxische Wirkung der Benzoyloxy- und Phenylradikale, möglicherweise als DNA-schädigende Substanzen. Benzoylperoxid besitzt ausserdem exfoliative und keratolytische Aktivität.
• -Nicht zutreffend
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• -Die klinische Wirksamkeit wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, aktiv und Placebo-(Gelgrundlage-) kontrollierten Multicenter-Studie an 517 Akne-Patienten nachgewiesen, die randomisiert einem der 4 Parallelarme der Studie zugeordnet wurden. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten mit Acne vulgaris handelte es sich in ca. 60% um männliche und in ca. 40% um weibliche Probanden im Alter von durchschnittlich 16,5 Jahren (Spannweite: 12–56 Jahre). Die Patienten wiesen zu Beginn der Studie (Baseline) 20 bis 50 entzündliche Läsionen ohne Knoten und Zysten sowie 30 bis 100 nicht-entzündliche Läsionen auf. Nach dreimonatiger Behandlung war die Wirksamkeit von Epiduo im Hinblick auf die Erfolgsrate und auf die Veränderung der Anzahl von Akne-Läsionen derjenigen der Einzelwirkstoffe sowie der Gelgrundlage statistisch signifikant überlegen. Der mit Epiduo erzielte Nettoeffekt (Wirksubstanz minus Grundlage) war grösser als die Summe der mit den Einzelwirkstoffen erzielten Nettoeffekte, was auf eine Potenzierung der therapeutischen Effekte beider Einzelwirkstoffe bei ihrer Anwendung in einer Fixkombination hinweist (Tabelle 1). Die Wirksamkeit bei Akne-Knoten wurde nicht nachgewiesen.
• -Tabelle 1: Klinische Wirksamkeit von Epiduo Gel
• -ITT Population: Woche 12 (LOCF) Epiduo Adapalen/Benzoylperoxid N = 149 Adapalen 0,1% N = 148 Benzoylperoxid 2,5% N = 149 Gel Grundlage N = 71
• -Erfolgsrate (vollständige/ annähernd vollständige Abheilung) 27,5%a 15,5% 15,4% 9,9%
• -Prozentuale Veränderung (Median)
• -Anzahl entzündlicher Läsionen -63%b -46% -44% -38%
• -Anzahl nicht entzündlicher Läsionen -51%b -33% -36% -38%
• -Anzahl aller Läsionen -51%b -35% -36% -31%
• -Änderung gegenüber Baseline-Werten
• -Anzahl entzündlicher Läsionen -17b -13 -13 -11
• -Anzahl nicht entzündlicher Läsionen -22b -17 -16 -14
• -Anzahl aller Läsionen -40b -29 -27 -26
• +Die klinische Wirksamkeit von Epiduo Forte für die Behandlung von Akne vulgaris wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv und Placebo-(Gelgrundlage-) kontrollierten Multicenter-Studie an 503 Akne-Patienten nachgewiesen. In dieser Studie wurden 217 Patienten mit Epiduo Forte, 217 Patienten mit Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% Gel und 69 Patienten mit dem Vehikel Gel behandelt.
• +Die Wirksamkeits-Kriterien waren:
• +-Erfolgsrate war definiert als die Prozent der Patienten welche in der Woche 12 als ‚Clear‘ oder ‚Almost Clear‘ bewertet wurden mit mindestens einer zwei-gradigen Verbesserung der IGA-(Investigator’s Global Assessment)-Stufe. Die IGA-Stufe ‚Clear‘ entspricht einer reinen Haut mit keinen entzündlichen oder nicht-entzündlichen Läsionen. Die IGA-Stufe ‚Almost Clear‘ entspricht einer Haut mit wenigen verstreuten Komedonen und einigen kleinen Papeln.
• +-Abnahme der entzündlichen Läsionen gegenüber Baseline
• +-Abnahme der nichtentzündlichen Läsionen gegenüber Baseline
• +50% der teilnehmenden Patienten hatten zu Beginn Akne der Stufe ‚moderat‘ (IGA=3) und 50% hatten Akne der Stufe ‚schwer‘ (IGA=4). In der gesamten Population waren bis zu zwei Knoten erlaubt. Die Patienten wiesen durchschnittlich 98 Läsionen (Range 51-226) auf, wobei die durchschnittliche Anzahl von entzündlichen Läsionen 38 (Range: 20-99) und von nicht-entzündlichen Läsionen 60 (Range: 30-149) betrug. Das Alter der Patienten betrug durchschnittlich 19.6 Jahre (Range: 12-57 Jahre), mit 273 (54.3%) Patienten im Alter von 12-17 Jahren. Eine ähnliche Anzahl von männlichen (47.7%) und weiblichen (52.3%) Probanden haben an der Studie teilgenommen.
• +In dieser pivotalen Studien hatten 55.2% der Patienten mit schwerer Akne auch Läsionen am Rumpf. Die Patienten behandelten einmal täglich, am Abend, das Gesicht und andere von Akne befallene Stellen am Rumpf.
• +Statistische Analysen wurden durchgeführt um die Studienergebnisse schrittweise miteinander zu vergleichen und zu interpretieren:
• +-Epiduo Forte versus Gel-Grundlage in allen Patienten mit moderater bis schwerer Akne (IGA=3 und IGA=4)
• +-Epiduo Forte versus Gel-Grundlage in der Untergruppe der Patienten mit schwerer Akne (IGA=4)
• +In Tabelle 1 sind die Resultate von Epiduo Forte für alle Patienten mit moderater bis schwerer Akne aufgeführt.
• +Die Überlegenheit von Epiduo Forte gegenüber der Gel-Grundlage konnte in der gesamten Studien-Population mit moderater bis schwerer Akne (IGA=3 und IGA=4) in Woche 12 mit einer Erfolgsrate (33.7% vs. 11.0%, p<0.001) und mit einer Reduktion der Anzahl entzündlichen (27.8% vs. 13.2%, p<0.001) sowie nicht-entzündlichen (40.5% vs. 19.7%, p<0.001) Läsionen gezeigt werden.
• +Tabelle 1: Klinische Wirksamkeit in der gesamten Population: Patienten mit moderater und schwerer Akne vulgaris in Woche 12 (IGA=3 und IGA=4, MI, ITT population)
• +Wirksamkeits-Parameter Epiduo Forte (N=217) Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% (N=217)a Grundlagen-Gel (N=69)
• +Erfolgsrate (mindestens 2-stufige Verbesserung und IGA ‚clear‘ oder ‚almost clear‘ 33.7% 27.3% 11.0%
• +Abnahme der entzündlichen Läsionen; durchschnittliche Anzahl (Prozent) 27.8b (68.7%) 26.5 (69.3%) 13.2 (39.2%)
• +Abnahme der nichtentzündlichen Läsionen; durchschnittliche Anzahl (Prozent) 40.5b (68.3%) 40.0 (68.0%) 19.7 (37.4%)
• +
• +MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat
• +a)Diese Studie sah weder einen Vergleich zur Wirksamkeit von Epiduo Forte gegenüber der geringeren Dosisstärke Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% noch von Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% gegenüber des Grundlagen-Gels vor
• +b)p<0.001 vs. Grundlage
• +Resultate der primären Wirksamkeits-Analysen in Patienten mit schwerer Akne sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Die Überlegenheit von Epiduo Forte gegenüber der Gel-Grundlage konnte in Patienten mit schwerer Akne (IGA=4) in Woche 12 mit einer Erfolgsrate (31.9% vs. 11.8%, p=0.029) und mit einer Reduktion der Anzahl entzündlichen (37.3% vs. 14.32%, p<0.001) sowie nicht-entzündlichen (46.3% vs. 17.8%, p<0.001) Läsionen gezeigt werden.
• +Tabelle 2: Klinische Wirksamkeit in Patienten mit schwerer Akne vulgaris (IGA=4, MI, ITT population)
• +Wirksamkeits-Parameter Epiduo Forte (N=106) Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% (N=112) Grundlagen-Gel (N=34)
• +Erfolgsrate (mindestens 2-stufige Verbesserung und IGA ‚clear‘ oder ‚almost clear‘ 31.9%a 20.5% 11.8%
• +Abnahme der entzündlichen Läsionen; durchschnittliche Anzahl (Prozent) 37.3b (74.4%) 30.2 (68.0%) 14.3 (33.0%)
• +Abnahme der nicht-entzündlichen Läsionen, durchschnittliche Anzahl (Prozent) 46.3b (72.1%) 43.9 (68.4%) 17.8 (30.8%)
• +
• +MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat
• +a)p=0.029 vs. Grundlage
• +b)p<0.001 vs. Grundlage
• +Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% Gel wurde als Referenztherapie in dieser Studie miteinbezogen. Dennoch ist sie nicht dazu ausgelegt, die Wirksamkeit von Epiduo Forte gegenüber der tieferen Dosisstärke oder die Referenztherapie mit der Grundlagen-Kontrolle statistisch zu vergleichen. In Patienten mit moderater Akne (IGA Stufe 3) zeigte Epiduo Forte keinen Vorteil in Bezug auf die Wirksamkeit gegenüber der Referenztherapie. In der Analyse von Patienten mit schwerer Akne (IGA Stufe 4) zeigt Epiduo Forte eine grössere Wirksamkeit gegenüber dem Grundlagen-Gel mit einer Behandlungsdifferenz von 20.1% (31.9% vs. 11.8%, 95% CI: [6.0%, 34.2%], p=0.029%), wo gegenüber der Referenztherapie das nicht zeigte (Behandlungsdifferenz vs. Grundlage beträgt 8.8%).
• +Die Wirkung von Epiduo Forte Gel auf Akneläsionen, die von den Prüfern als Narben beurteilt wurden, wurde in der OSCAR-Studie untersucht. Dies war eine multizentrische, randomisierte, Prüfer verblindete, Grundlagen-Gel-kontrollierte (Vehikel-kontrollierte) Studie unter Verwendung eines intra-individuellen Vergleichs (rechte Gesichtshälfte vs. linke Gesichtshälfte). Es wurden männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 35 Jahren (n=67) mit mässiger bis schwerer Akne vulgaris im Gesicht mit einer durchschnittlichen mittleren Anzahl von 40 Akne-Läsionen (18 entzündliche Läsionen, 22 nicht entzündliche Läsionen) auf jeder Seite untersucht. Die überwiegende Mehrheit der Probanden hatte einen allgemein moderaten Schweregrad der Akne (93%). Beide Gesichtshälften waren in Bezug auf die Akne-Läsionen sehr ausgewogen, die Schwere der Akneläsionen betrug auf jeder Seite, mit Läsionen die mehrheitlich zwischen 2-4 mm grossen waren. Die Mehrheit der Probanden hatte einen allgemein milden Schweregrad (63%) der Läsionen und etwa 30% einen mässigen Schweregrad. Alle gemäss Einschlusskriterien zulässigen Probanden wurden randomisiert und erhielten 24 Wochen lang einmal täglich abends Epiduo Forte auf einer Gesichtshälfte und Vehikel auf der anderen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl Läsionen, die von den Prüfern als atrophische Aknenarben beurteilt wurden, je Gesichtshälfte nach Woche 24.
• +·Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass die medikamentöse Therapie die Gesamtzahl der Läsionen, die von den Prüfern als atrophische Aknenarben beurteilt wurde, reduzierte:
• +Total Läsionen (ITT/LOCF) Epiduo Forte Gel Grundlagen-Gel Behandlungs-unterschied Statistisches Ergebnis
• +Mittelwert ± StdAbv Median (Q1, Q3) (Min, Max) 9.5 ± 5.5 8.0 (6.0, 12.0) (0, 27) 13.3 ± 7.4 13.0 (8.0, 19.0) (0, 36) -3.7 ± 4.4 -3.0 (-7.0, 0.0) (-16, 3) p<0.0001
• -ap=0,002.
• -bp<0,001, Adapalen/Benzoylperoxid Gel verglichen mit Gel Grundlage.
• --Auch der Vergleich zwischen Adapalen/Benzoylperoxid und seinen einzelnen wirksamen Bestandteilen ergab statistisch signifikante Unterschiede: Erfolgsrate bei der Abheilung von Akne-Läsionen: Adapalen/Benzoylperoxid ist Adapalen (p= 0,008) und Benzoylperoxid (p= 0,003) statistisch signifikant überlegen.
• --Prozentuale Veränderung und Änderung der Anzahl von Akne-Läsionen: Adapalen/Benzoylperoxid ist Adapalen (p <0,001) und Benzoylperoxid (p <0,001) statistisch signifikant überlegen.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Epiduo sind ähnlich dem pharmakokinetischen Profil von 0,1% Adapalen, Gel als Monopräparat.
• -In einer 30-tägigen klinischen PK-Studie wurden Akne-Patienten untersucht, die entweder das Gel mit der Fixkombination oder eine entsprechend konzentrierte (0,1%) Adapalen-Formulierung jeweils in maximaler Dosierung (Applikation von 2 g Gel pro Tag) erhielten; Adapalen war in der Mehrzahl der Plasmaproben quantitativ nicht nachweisbar (bei einer quantitativen Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml). Niedrige Adapalen-Spiegel (Cmax zwischen 0,1 und 0,2 ng/ml) wurden in zwei Proben von mit Epiduo behandelten Probanden und in drei Proben von mit Adapalen 0,1% Gel behandelten Probanden gemessen. In der Gruppe mit der Fixkombination betrug die höchste gemessene AUC0–24 h für Adapalen 1,99 ng·h/ml. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit denen von früheren pharmakokinetischen Studien mit verschiedenen 0,1% Adapalen Formulierungen, in denen sich die systemische Exposition durchwegs als gering erwies.
• +Absorption
• +Es wurde eine Pharmakokinetik-Studie mit Epiduo Forte Gel in 26 erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 bis 33 Jahre) mit schwerer Akne vulgaris durchgeführt. Während 4 Wochen wurden die Patienten einmal täglich mit durchschnittlich 2.3 g/Tag (Range 1.6-3.1 g/Tag) Epiduo Forte Gel behandelt, welches in einer dünnen Schicht auf Gesicht, Schultern, obere Brust und oberen Rücken aufgetragen wurde. Nach 4 Wochen Behandlung hatten 16 Patienten (62%) eine quantifizierbare Adapalen-Plasmakonzentration über dem Quantifizierungslevel (LoQ von 0.1 ng/ml) mit einer durchschnittlichen Cmax von 0.16 ± 0.08 ng/ml und einer durchschnittlichen AUC0-24h von 2.49 ± 1.21 ng.h/ml. Die höchstgemessenen Cmaxund AUC0-24h-Werte betrugen 0.35 ng/ml respektive 6.41 ng.h/ml.
• +Pharmakokinetikstudien welche sowohl mit Epiduo als auch Epiduo Forte durchgeführt wurden, zeigten, dass die transdermale Absorption von Adapalen durch Benzoylperoxid kaum beeinflusst wird.
• +Distribution
• +Nicht zutreffend.
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Nicht zutreffend.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Mit Epiduo durchgeführte Tierstudien an Ratten, Hunden sowie Zwergschweinen umfassen die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit und der dermalen Toxizität bei wiederholter Dosierung über bis zu 13 Wochen. Es wurde keine toxikologische Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen beobachtet. Die relevanten Reaktionen betrafen bei der Fixkombination lokale Irritation und ein starkes Sensibilisierungspotential. Adapalen und Benzoylperoxid allein, sowie die Kombination induzierten in Tiermodellen allergische Reaktionen. Die Anwesenheit von 2,5% Benzoylperoxid in getesteten Gel-Formulierungen mit 0,1% Adapalen hatte keinen Einfluss auf die lokale Abgabe und Kinetik von Adapalen, weder in vitro noch in vivo.
• -Die systemische Adapalen-Exposition nach wiederholter dermalen Applikation der Fixkombination ist beim Tier sehr gering, was mit den klinisch-pharmakokinetischen Daten übereinstimmt.
• -Reproduktionstoxizität
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Mit Epiduo durchgeführte Tierstudien an Ratten, Hunden sowie Zwergschweinen umfassen die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit und der dermalen Toxizität bei wiederholter Dosierung über bis zu 13 Wochen. Es wurde keine toxikologische Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen beobachtet. Die relevanten Reaktionen betrafen bei der Fixkombination lokale Irritation und ein starkes Sensibilisierungspotential. Adapalen und Benzoylperoxid allein, sowie die Kombination induzierten in Tiermodellen allergische Reaktionen. Die Anwesenheit von 2,5% Benzoylperoxid in getesteten Gel-Formulierungen mit 0,1% Adapalen hatte keinen Einfluss auf die lokale Abgabe und Kinetik von Adapalen, weder in vitro noch in vivo. Die systemische Adapalen-Exposition nach wiederholter dermaler Applikation der Fixkombination ist beim Tier sehr gering, was mit den klinisch-pharmakokinetischen Daten übereinstimmt. Benzoylperoxid wird in der Haut rasch und vollständig zu Benzoesäure umgewandelt und nach der Resorption mit dem Urin ausgeschieden, wobei die systemische Exposition begrenzt ist.
• +Die Reproduktionstoxizität von Adapalen in Hinblick auf die Fertilität wurde peroral an Ratten getestet. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität, auf das Überleben des F1-Wurfs, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Absetzen, sowie auf die nachfolgende Reproduktionsfähigkeit nach der oralen Behandlung mit Adapalen in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag.
• +Eine an Ratten durchgeführte Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, bei denen Gruppen Benzoylperoxid in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (5 ml/kg) ausgesetzt waren, zeigte, dass Benzoylperoxid in Dosen bis 500 mg/kg/Tag keine Teratogenität oder Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion hervorrief.
• -Nach Anbruch ist Epiduo Gel für 6 Monate haltbar.
• +Nach Anbruch ist Epiduo Forte Gel für 3 Monate haltbar.
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Entsorgung
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +
• -Epiduo ist erhältlich in zwei verschiedenen Behältnistypen
• -in Tuben zu 30 g oder 60 g Gel [B]
• -in Mehrdosenbehältnissen mit gasfreiem Pumpsystem zu 45 g Gel [B]
• +Epiduo Forte ist erhältlich in Mehrdosenbehältnissen mit Pumpsystem zu 45 g und 60 g Gel [B]
• -Galderma SA, CH-6300 Zug.
• +Galderma SA, CH-6300 Zug
• -Januar 2022
• +September 2024
• +Revisions-Historie
• +Gesuchs ID Meilenstein Erstellt am Änderung Kürzel
• +102585334 Verfügung Genehmigt am 20.04.2018 Bereinigung und Anpassung infolge MAT Version 2.0 Rk
• +102632281 Submission 19.02.2020 Implementation HMV4; Implementation outcome OSCAR study Version 3.0a Mb/alg
• +102632281 Answer to Loq 14.02.2021 Implementation HMV4; Implementation outcome OSCAR study Version 3.0b alg
• +102652313 submission 06.04.2021 Änderung der AI, Einreichung PRAC recommendation 4.0a nb/alg
• +102632281 Answer to VB 20.07.2021 Implementation HMV4; Implementation outcome OSCAR study Version 3.0c alg
• +102652313 Answer to VB 17.11.2021 Änderung der AI, Einreichung PRAC recommendation 4.0a pw/alg
• +102632281 Answer to VB2 18.11.2021 Implementation HMV4, Implementation outcome OSCAR Study Answer to pre-decision Version 3.0c pw/alg
• +102652313 Approval Genehmigt am 11.01.2022 Änderung der AI, Implementation PRAC recommendation 4.0a MTO
• +102632281 Approval Genehmigt am 20.01.2022 Implementation HMV4, Implementation outcome OSCAR Study MTO
• +102721913 Submission 22.01.2024 Änderung der AI (A.100.b) ahy
• +102730090 Submission 26.04.2024 Änderung der AI, C.I.4. ahy
• +102730090 Answer to VB 09.10.2024 Änderung der AI, Answer to pre-decision ahy
• +