• -Gewicht Dosis
• +Körpergewicht Dosis
• -·die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser geben, beziehungsweise in so viel Wasser, bis die Tablette vollständig bedeckt ist;
• +·die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser geben, beziehungsweise in so viel Wasser, bis die Tablette vollständig bedeckt ist,
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert.
• -Klinische Studien werden derzeit mit HIV-1infizierten Kindern im Altern von unter 6 Jahren durchgeführt.
• +Klinische Studien werden derzeit mit HIV-1-infizierten Kindern im Altern von unter 6 Jahren durchgeführt.
• -Für Informationen zu Interaktionen mit Arzneimitteln (s.«Interaktionen»).
• +Für Informationen zu Interaktionen mit Arzneimitteln (s. «Interaktionen»).
• -Bekannte und theoretisch zu erwartende Interaktionen mit bestimmten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben.
• +Bekannte und theoretisch zu erwartende Interaktionen mit bestimmten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die Aufzählung ist nicht abschliessend.
• -Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben. Auswirkung auf die Wirkstoffspiegel: Anstieg: «+», Abfall: «–», keine Änderung «=», nicht durchgeführt: «ND» (berechnet nach dem Least-square-Prinzip [Verfahren kleinster Fehlerquadrate]).
• +Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben. Auswirkung auf die Wirkstoffspiegel: Anstieg: «+», Abfall: «–», keine Änderung «=», nicht durchgeführt: «ND» (berechnet nach dem Least-square-Prinzip [Verfahren kleinster Fehlerquadrate]). Die Aufzählung ist nicht abschliessend.
• +HIV Proteaseinhibitoren - geboostet (mit Cobicistat)
• +Atazanavir/Cobicistat, Darunavir/Cobicistat Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen des Proteaseinhibitors und/oder von Cobicistat führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und Resistenzentwicklung zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat wird nicht empfohlen.
• -Lopinavir/ Saquinavir/ Ritonavir 400/800–1000/100 mg 2× täglich Lopinavir –18% –24%
• +Lopinavir/Saquinavir/ Ritonavir 400/800–1000/100 mg 2× täglich Lopinavir –18% –24%
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war ähnlich bei Patienten, die Fluconazol und Intelence oder Plazebo in einer Phase III Studie erhalten hatten. Die Kombination Intelence und Fluconazol kann ohne Dosisanpassung erfolgen.
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war ähnlich bei Patienten, die Fluconazol und Intelence oder Placebo in einer Phase III Studie erhalten hatten. Die Kombination Intelence und Fluconazol kann ohne Dosisanpassung erfolgen.
• -Ethinylestradiol Norethindron 0,035 mg 1× täglich Ethinyl-estradiol +22% =
• +Ethinylestradiol Norethindron 0,035 mg 1× täglich Ethinylestradiol +22% =
• +Daclatasvir Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Daclatasvir kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Daclatasvir führen. Aufgrund ungenügender Daten wird die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Daclatasvir nicht empfohlen.
• +Elbasvir/Grazoprevir Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir führen, was eine verminderte therapeutische Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert.
• +Simeprevir Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Simeprevir kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentration von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Simeprevir wird nicht empfohlen.
• +
• -Telaprevir 750 mg q 8 h Telaprevir –16% –25%
• -Etravirin = =
• -Die Kombination von Intelence und Telaprevir kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• -Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Es sind keine Interaktionen zwischen Pravastatin und Intelence zu erwarten. Rosuvastatin und Simvastatin sind Substrate von CYP3A4 und die Kombination mit Intelence kann zu einem Abfall der Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren führen. Fluvastatin und Rosuvastatin werden durch CYP2C9 metabolisiert und die Kombination mit Intelence kann höhere Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Folge haben. Für diese HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können daher Dosisanpassungen erforderlich sein.
• +Fluvastatin Rosuvastatin Simvastatin Rosuvastatin und Simvastatin sind Substrate von CYP3A4 und die Kombination mit Intelence kann zu einem Abfall der Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren führen. Fluvastatin und Rosuvastatin werden durch CYP2C9 metabolisiert und die Kombination mit Intelence kann höhere Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Folge haben. Für diese HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können daher Dosisanpassungen erforderlich sein.
• +Pravastatin Es sind keine Interaktionen zwischen Pravastatin und Intelence zu erwarten.
• +
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder latente opportunistische Infektionen kommen (Immunrekonstitutionssyndrom)Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder latente opportunistische Infektionen kommen (Immunrekonstitutionssyndrom)Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Analyse der einarmigen Phase-II PIANO-Studie in Woche 48, in welcher 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 16 kg Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit Werten von Erwachsenen. Hautausschlag wurde häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20.3%] Frauen versus 2/37 [5.4%] Männern berichtet; Therapieabbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6.3%] Frauen versus 0/37 [0%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Meistens war der Ausschlag schwach bis mässig, fleckig/papulös und trat in der zweiten Therapiewoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb einer Woche ab.
• +Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Analyse der einarmigen Phase-II PIANO-Studie in Woche 48, in welcher 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 16 kg Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit Werten von Erwachsenen. Hautausschlag wurde häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20,3%] Frauen versus 2/37 [5,4%] Männern berichtet; Therapieabbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6,3%] Frauen versus 0/37 [0%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Meistens war der Ausschlag schwach bis mässig, fleckig/papulös und trat in der zweiten Therapiewoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb einer Woche ab.
• -Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100 (≥0.1% und <1%)
• -Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000 (≥0.01% und <0.1%)
• -Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich von Einzelfallmeldungen (<0.01%)
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100 (≥0,1% und <1%)
• +Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000 (≥0,01% und <0,1%)
• +Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich von Einzelfallmeldungen (<0,01%)
• -Es existiert kein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Intelence. Die Erfahrung mit Überdosierungen von Intelence beim Menschen ist beschränkt. Die Behandlung einer Überdosierung von Intelence umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen, darunter Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Bei entsprechender Indikation lässt sich die Elimination nicht absorbierter aktiver Substanz durch Erbrechen erreichen. Ferner kann zur Entfernung nicht absorbierter aktiver Substanz Aktivkohle verabreicht werden. Da Etravirin in hohem Masse proteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass die aktive Substanz in bedeutsamem Masse durch eine Dialysebehandlung entfernt wird.
• +Es existiert kein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Intelence. Die Erfahrung mit Überdosierungen von Intelence beim Menschen ist beschränkt. Die Behandlung einer Überdosierung von Intelence umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen, darunter Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Etravirin in hohem Masse proteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass die aktive Substanz in bedeutsamem Masse durch eine Dialysebehandlung entfernt wird.
• -Anzahl Intelenance-RAM Intelence + BR %; (n/N) Placebo + BR %; (n/N)
• +Anzahl Intelence-RAM Intelence + BR %; (n/N) Placebo + BR %; (n/N)
• - Intelence + BR N= 400 %; n/N Placebo + BR N= 391 %; n/N
• + Intelence + BR N= 400%; n/N Placebo + BR N= 391%; n/N
• -Eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate erfolgte bei den pädiatrischen Patienten, welche Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen). Das virologische Ansprechen war als Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.
• +Eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate erfolgte bei den pädiatrischen Patienten, welche Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten (s. «Dosierung/Anwendung» für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen). Das virologische Ansprechen war als Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.
• -AUC 12 h (ng•h/ml)
• +AUC12h (ng•h/ml)
• -C0 h (ng/ml)
• +C0h (ng/ml)
• -Die Exposition gegenüber Etravirin fällt nach Einnahme einer normokalorischen Standardmahlzeit (561 kcal) oder eine hochkalorischen fettreichen Mahlzeit (1160 kcal) ähnlich aus. Gegenüber der Einnahme nach einer normokalorischen Standardmahlzeit nahm die Exposition ab, wenn Etravirin vor einer normokalorischen Standardmahlzeit (17%), nach einem Croissant (20%) oder nüchtern (51%) eingenommen wurde. Aus diesem Grund sollte Intelence stets nach dem Essen eingenommen werden, um eine optimale Exposition zu erreichen.
• +Die Exposition gegenüber Etravirin fällt nach Einnahme einer normokalorischen Standardmahlzeit (561 kcal) oder einer hochkalorischen fettreichen Mahlzeit (1160 kcal) ähnlich aus. Gegenüber der Einnahme nach einer normokalorischen Standardmahlzeit nahm die Exposition ab, wenn Etravirin vor einer normokalorischen Standardmahlzeit (17%), nach einem Croissant (20%) oder nüchtern (51%) eingenommen wurde. Aus diesem Grund sollte Intelence stets nach dem Essen eingenommen werden, um eine optimale Exposition zu erreichen.
• -Die Pharmakokinetik von Etravirin in 101 vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg zeigte, dass die angewendeten gewichtsabhängigen Dosierungen in einer Etravirin-Exposition resultierte, welche mit einer Erwachsenendosierung von Intelence von 200 mg zweimal täglich vergleichbar ist (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik») wenn sie in einer Dosierung, welche 5,2 mg/kg zweimal täglich entspricht angewendet wurde. Die populationspharmakokinetischen Schätzungen für Etravirin AUC12 h und C0 h sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
• +Die Pharmakokinetik von Etravirin in 101 vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg zeigte, dass die angewendeten gewichtsabhängigen Dosierungen in einer Etravirin-Exposition resultierte, welche mit einer Erwachsenendosierung von Intelence von 200 mg zweimal täglich vergleichbar ist (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik») wenn sie in einer Dosierung, welche 5,2 mg/kg zweimal täglich entspricht angewendet wurde. Die populationspharmakokinetischen Schätzungen für Etravirin AUC12h und C0h sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
• -Parameter N= 101
• -AUC 12 h (ng•h/ml)
• +Parameter Etravirin N= 101
• +AUC12h (ng•h/ml)
• -C0 h (ng/ml)
• +C0h (ng/ml)
• -Populationspharmakokinetische Analysen der DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine verringerte Clearance von Intelence bei HIV-1-infizierten Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder C-Infektion. Entsprechend dem Sicherheitsprofil (s. «Unerwünschte Wirkungen») ist bei mit Hepatitis B und/oder C-koifinzierten Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Populationspharmakokinetische Analysen der DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine verringerte Clearance von Intelence bei HIV-1-infizierten Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder C-Infektion. Entsprechend dem Sicherheitsprofil (s. «Unerwünschte Wirkungen») ist bei mit Hepatitis B und/oder C-koinfizierten Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Schwangerschaft
• -AUC12h, h*ng/ml 5004 ± 2521 5246 6617 ± 2766 6836 6846 ± 1482 6028
• +AUC12h, h•ng/ml 5004 ± 2521 5246 6617 ± 2766 6836 6846 ± 1482 6028
• -a n=9 für AUC12 h
• -Jede Patientin diente als Kontrolle für sich selbst, und im intraindividuellen Vergleich waren die Cmin-, Cmax- und AUC12 h-Werte für Gesamt-Etravirin im 2. Schwangerschaftstrimenon 1,2-, 1,4- bzw. 1,4-Mal höher als portpatal und im 3. Schwangerschaftstrimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-Mal höher als postpartal. Die postpartal gemessene Etravirin-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.
• +a n=9 für AUC12h
• +Jede Patientin diente als Kontrolle für sich selbst, und im intraindividuellen Vergleich waren die Cmin-, Cmax- und AUC12h-Werte für Gesamt-Etravirin im 2. Schwangerschaftstrimenon 1,2-, 1,4- bzw. 1,4-Mal höher als postpartal und im 3. Schwangerschaftstrimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-Mal höher als postpartal. Die postpartal gemessene Etravirin-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.
• -Dezember 2016.
• +November 2017.