• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg und 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg – 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Bei Hämodialyse
• +Hyperammonämie und Enzephalopathie
• +Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe «Interaktionen»).
• +Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie beinhalten häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrads und/oder kognitiver Funktion zusammen mit Lethargie. In den meisten Fällen klang die hyperammonämische Enzephalopathie nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Bei Patienten, die im Zusammenhang mit der Topiramat-Monotherapie oder -Zusatztherapie unerklärliche Lethargie oder Veränderungen im mentalen Status entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammonium-Spiegel zu bestimmen.
• -Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt verabreicht oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
• -Die Ergebnisse dieser Interaktionen ist in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• +Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
• +Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• -Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnte dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• +Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• -Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder. Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Ein Zusammenhang zwischen Hyperammonämie und einer Topiramat-Monotherapie oder der Co-Medikation mit anderen Antiepileptika wurde nicht gefunden.
• +Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.
• -In Tabelle 1 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• +In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• -Epilepsie-Monotherapie
• +Epilepsie - Monotherapie
• -Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden
• +Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten Hyperammonämie
• +Hyperammonämische Enzephalopathie
• +
• -In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0,002).
• +In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0,002).
• -In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
• -In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0,008 bzw. <0,001).
• +In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.3, 2.1 und 2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0.8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
• +In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 55 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.4, 2.1 und 2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1.1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0,008 bzw. <0,001).
• -In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (–0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• -Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• -In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• +In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (–0.8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1.6, 1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• +Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• +In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116.3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR ≤70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
• -April 2015.
• +Dezember 2016.