• -Wirkstoff: Methylnaltrexonbromid.
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung.
• -Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.
• -Relistor ist eine sterile, klare und farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
• +Wirkstoff
• +Methylnaltrexonbromid.
• +Hilfsstoffe
• +Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38–61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥62 kg.
• -Patienten mit einem Körpergewicht von <38 kg sollten 0,15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:
• -Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) × 0,0075.
• -Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1× pro 48 h.
• -Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24 h gegeben werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38 – 61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 62 kg.
• +Patienten mit einem Körpergewicht von < 38 kg sollten 0.15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:
• +Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) x 0,0075.
• +Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1x pro 48h.
• +Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24h gegeben werden.
• -Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 30 ml/Minute) wird empfohlen, die Dosis von Relistor auf die Hälfte der üblichen Dosierung zu reduzieren (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) sollte für diejenigen, die zwischen 62 und 114 kg wiegen, die Methylnaltrexoniumbromid-Dosis von 12 mg auf 8 mg (0,4 ml Lösung) reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, deren Gewicht außerhalb des Bereichs von 62 bis 114 kg liegt (siehe Kapitel "Pharmakokinetik"), muss die mg/kg-Dosis um 50 % reduziert werden. Diese Patienten sollten Relistor Durchstechflaschen und nicht die Fertigspritze anwenden. Für Dialysepatienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, und Methylnaltrexoniumbromid wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel "Pharmakokinetik").
• +Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor, und Methylnaltrexoniumbromid wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylnaltrexoniumbromid bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Anwendung von Relistor bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss ist kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler (GI) Obstruktion oder Patienten mit erhöhtem Risiko für einen rezidivierenden Obstruktion und bei Patienten mit akutem Abdomen ist die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid kontraindiziert, da die Gefahr einer gastrointestinalen Perforation besteht.
• -In den klinischen Studien gab es keine sicheren Hinweise auf ein relevantes Opiatentzugssyndrom oder auf eine relevante Abschwächung der Opiat-Analgesie. Trotzdem muss beim Auftreten von Symptomen, die mit einem Opiatentzug vereinbar wären, oder bei einer unerwarteten Zunahme der Schmerzen ein zentraler Opiatantagonismus in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
• -Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Relistor nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.
• -In der Zeit nach Zulassungserteilung wurden bei Patienten mit medizinischen Konditionen, die mit lokalisierter oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen können (z.B. Malignome, peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen), Fälle von gastrointestinaler Perforation unter einer Therapie mit Relistor berichtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Relistor zu diesen Ereignissen beigetragen hat.
• -Wenden Sie Relistor nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinaltrakts an.
• -Weisen Sie die Patienten an, schwere, anhaltende und/oder sich verschlechternde abdominale Symptome unverzüglich mitzuteilen.
• +Schwere der Erkrankung und Symptomverschlechterung
• +Die Patienten sollten angehalten werden, das Auftreten schwerer, persistierender und / oder sich verschlechternder Symptome umgehend zu melden.
• +Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Methylnaltrexoniumbromid nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.
• +Nicht opioid-bedingte Verstopfung
• +Die Aktivität von Methylnaltrexoniumbromid wurde an Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht. Daher sollte Relistor nicht zur Behandlung von Patienten verwendet werden, deren Obstipation nicht durch die Anwendung von Opioiden bedingt ist.
• +Rasches Einsetzen der Darmtätigkeit
• +Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Methylnaltrexoniumbromid zu einem raschen Einsetzen der Darmtätigkeit (durchschnittlich innerhalb von 30 bis 60 Minuten) führen kann.
• +Dauer der Behandlung
• +Die Behandlung mit Methylnaltrexonbromid wurde an erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in klinischen Prüfungen nicht für länger als 4 Monate untersucht und es sollte daher nur für einen begrenzten Zeitraum angewendet werden (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Leber- und Nierenfunktionsstörung
• +Methylnaltrexoniumbromid wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +Erkrankungen und Perforation des Gastrointestinaltrakts
• +Methylnaltrexoniumbromid sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinaltrakts nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid bei Patienten mit Kolostomie, Peritonealkatheter, aktiver Divertikulitis oder Koprostase wurde nicht untersucht. Daher sollte Relistor bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Nach Markteinführung wurden unter Methylnaltrexoniumbromid Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten berichtet, deren Grunderkrankungen möglicherweise mit lokaler oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen (z. B. peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen (Ogilvie-Syndrom), Divertikulitis, infiltrative gastrointestinale Malignome oder peritoneale Metastasen). Bei Patienten mit diesen oder weiteren Erkrankungen, die möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt führen (z. B. Morbus Crohn), sollte bei Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid das gesamte Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigt werden. Die Patienten sind auf starken, persistierenden oder sich verschlimmernden Abdominalschmerz hin zu überwachen. Bei Auftreten dieser Symptome ist die Therapie umgehend abzubrechen.
• +Opioid-Entzugssyndrom
• +Bei Patienten, die mit Methylnaltrexoniumbromid therapiert werden, traten Symptome auf, die mit einem Opioid-Entzug vereinbar sind, wie Hyperhidrose, Schüttelfrost, Erbrechen, abdominaler Schmerz, Palpitationen und Erröten.
• +Bei Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke ist von einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Opioid-Entzugssymptomen und/oder einer Beeinträchtigung der Opioid-vermittelten Analgesie auszugehen. Dies sollte bei der Verabreichung von Methylnaltrexoniumbromid an diese Patientengruppe berücksichtigt werden.
• +Natriumgehalt
• +Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Methylnaltrexon hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexon wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexon keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
• +Methylnaltrexoniumbromid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexoniumbromid wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
• +Das Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungspotenzial, bezogen auf organische Kationentransporter („organic cation transporter“, OCT), zwischen Methylnaltrexoniumbromid und einem OCT-Hemmer wurde an 18 gesunden Probanden untersucht. Dazu wurden pharmakokinetische Profile einer Einzeldosis Methylnaltrexoniumbromid vor und nach mehreren 400 mg Dosen von Cimetidin verglichen. Nach Anwendung mehrerer Dosen Cimetidin war die renale Clearance von Methylnaltrexoniumbromid reduziert (von 31 l/h auf 18 l/h). Dies führte jedoch zu einer geringen Reduktion der Gesamt-Clearance (von 107 l/h auf 95 l/h). Als Folge wurde vor und nach mehrfacher Gabe von Cimetidin keine bedeutende Änderung der AUC von Methylnaltrexoniumbromid, zusätzlich zur Cmax, beobachtet.
• +
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Relistor darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit ³H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird. Humandaten liegen nicht vor. Während einer Therapie mit Methylnaltrexon ist vom Stillen abzusehen.
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Methylnaltrexoniumbromid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Methylnaltrexoniumbromid in menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Methylnaltrexoniumbromid in die Muttermilch gezeigt. Eine Entscheidung darüber, ob das Stillen oder die Behandlung mit Methylnaltrexoniumbromid fortgesetzt oder abgebrochen werden soll, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens von Methylnaltrexoniumbromid für die Frau getroffen werden.
• +Fertilität
• +Subkutane Relistor Injektionen senkten bei Ratten die Fertilität (siehe präklinische Daten).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Methylnaltrexoniumbromid hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann auftreten, und dies kann eine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei 49,5% der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Bei 49,5 % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl der Patienten bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:
• -Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100, selten: ≥1/10’000 bis <1/1000, sehr selten: <1/10’000.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz.
• -Häufig: Durchfall.
• -Häufigkeit nicht genau abschätzbar (Postmarketing-Meldung): Gastrointestinale Perforation (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl.
• -Haut und Applikationsstelle
• -Häufig: Hyperhidrose.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention geordnet:
• +Sehr häufig: (³ 1/10)
• +Häufig: (³ 1/100 bis <1/10)
• +Gelegentlich: (³ 1/1000 bis <1/100)
• +Selten: (³ 1/10'000 bis <1/1000)
• +Sehr selten: (<1/10'000)
• +Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig Schwindelgefühl
• +Häufig Symptome, die denen bei Opioid-Entzug ähneln wie Schüttelfrost, Tremor, Rhinorrhoe, Piloarrektion, Hitzewallungen, Palpitationen, Hyperhidrose, Erbrechen, abdominale Schmerz).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Abdominaler Schmerz, Durchfall, Übelkeit, Flatulenz
• +Häufig Erbrechen
• +Nicht bekannt Perforation im Gastrointestionaltrakt (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig Allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle (z.B. Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem)
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Im Rahmen einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).
• +Einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).
• +Im Falle einer Überdosis sollte auf Anzeichen und Symptome einer orthostatischen Hypotonie geachtet und diese einem Arzt berichtet werden. Eine entsprechende Behandlung sollte eingeleitet werden.
• +
• -ATC-Code: A06AH01
• +ATC-Code
• +A06AH01
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioid-induzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21–100); 51% waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit >2 Tagen). Die Patienten befanden sich ≥3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• -In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62% bei 0,15 mg/kg und 58% bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14%); p <0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27% unter Placebo, 68% unter 0,15 mg/kg, 64% unter 0,3 mg/kg.
• -Abbildung 1: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis
• -(image)
• -Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ≥2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48%) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16%); p <0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52%) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9%); p <0,0001.
• -In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88%).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• +In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
• +Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
• +In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88 %).
• -Abbildung 2: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach jeder Dosis in Studie 302
• -(image)
• -(image)
• -Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• +Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• -Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml sowie 593 ± 111 ng × h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82%.
• +Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml sowie 593 ± 111 ng·h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82 %.
• -Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0% bis 16,4%). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
• +Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0 % bis 16,4 %). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
• -Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt etwa 8–13 Stunden.
• -Spezielle Populationen
• -Leberinsuffizienz
• +Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 8 – 13 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörung:
• -Niereninsuffizienz
• -Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8- bis 9-Fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Pädiatrische Patienten
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• +Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8 bis 9fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Ältere Patienten
• +In einer Studie, in der pharmakokinetische Profile von intravenösen Einzel- und Mehrfachdosen von Methylnaltrexoniumbromid mit einer Dosis von 24 mg zwischen gesunden jungen (18 bis 45 Jahre, n = 10) und älteren Probanden (65 Jahre und älter, n = 10) verglichen wurden, war der beobachtete Einfluss des Alters auf die Methylnaltrexoniumbromid-Exposition gering. Die mittlere Steady State Cmax und AUC betrugen für ältere Probanden 545 ng/ml und 412 ng•h/ml, etwa 8,1 % bzw. 20 % höher als die für jüngere Probanden. Daher wird keine altersabhängige Dosisanpassung empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche
• -Mutagenese
• -Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromosomenaberrationsanalysen bei Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lymphozyten erwies sich Methylnaltrexon als nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intraperitonealen bzw. subkutanen Applikation kein mutagenes Potential im In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Lymphomazellen der Maus oder im Mikronukleus-Test an der Maus.
• -Karzinogenese
• -Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung. In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männliche und weibliche Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) behandelt. Männlichen bzw. weiblichen Mäusen wurden orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-Fache respektive das 20-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verabreicht.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten.
• -Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25 mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16 mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.
• -Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer prä- und postnatalen Studie) führten zu einem verringerten Gewicht der Nachkommen.
• -Toxizitätstudien an jungen Ratten/Hunden
• -Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• -Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei
• +wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologie
• +Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
• +Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionen von Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes. Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt, das Überleben und das Wachstum des WurfesErgebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wirdToxizitätstudien an juvenilen Tieren
• +Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• +Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• -Relistor wird als Injektion unter die Haut entweder in den Oberschenkel, in das Abdomen oder den Oberarm gegeben.
• -Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
• +Relistor wird als Injektion unter die Haut entweder in den Oberschenkel, in das Abdomen oder in den Oberarm injiziert.
• +Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze
• +In der Mehrfachpackung zu 7 Durchstechflaschen werden Injektionsspritzen mit Injektionsnadeln mitgeliefert.
• +Folgende Spritzentypen können darin enthalten sein:
• +-Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder
• +-Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel (safeguard)
• +Die Spritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder Sicherheitsinjektionsnadel sind mit einem Sicherheitsmechanismus ausgestattet und schützen Sie vor Nadelstichverletzungen nach der Injektion.
• +Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung der verschiedenen Spritzentypen im Folgenden.
• -Drücken Sie den Kolben nicht vollständig nach unten.
• -Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein «Klick»-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• +Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
• +DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN. Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• +Entnahme der Lösung
• +
• -Wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze. Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.
• +Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
• +Wenn Sie ein "Klick"-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze.
• +Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel
• +Bei Verwendung einer Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel müssen Sie den Sicherheitsmechanismus nach dem Herausziehen der Nadel aus der Haut manuell aktivieren, indem Sie den Sicherheitsarm ganz nach vorne schieben. Der Sicherheitsarm ist verriegelt und vollständig ausgefahren, wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören und die Nadelspritze abgedeckt ist.
• +Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -58652 (Swissmedic).
• +58'652 (Swissmedic)
• -Packung mit 1 Durchstechflasche: 1 Durchstechflasche mit Injektionslösung [B]
• -Packung mit 7 Durchstechflaschen: 7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung, 7 sterile 1-ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel, 14 Alkoholtupfer [B]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche:
• +1 Durchstechflasche mit Injektionslösung
• +Packung mit 7 Durchstechflaschen:
• +7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung, 7 sterile 1ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder Sicherheitsinjektionsnadel, 14 Alkoholtupfer
• +[B]
• -Januar 2015.
• +Oktober 2023