• -Wirkstoff : Methylnaltrexonbromid.
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• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
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• +Wirkstoff: Methylnaltrexonbromid.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml M e thylnaltrexonbromid.
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• -Relistor ist eine sterile, klare und farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
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• +Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.
• +Relistor ist eine sterile, klare und farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
• -Behandlung der Opiat-induzierten Obstipation bei Patienten in der Palliativ-Pflege , bei denen übliche laxative Behandlungen ungenügend wirken.
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• +Behandlung der Opiat-induzierten Obstipation bei Patienten in der Palliativ-Pflege, bei denen übliche laxative Behandlungen ungenügend wirken.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38 – 61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit e i nem Körpergewicht von ≥ 62 kg.
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• -Patienten mit einem Körpergewicht von < 38 kg sollten 0.15 mg/kg s.c. e r halten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:
• -Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) x 0,0075.
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• -Relistor ist keine Dauer therapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf einges e tzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal j e doch 1x pro 48h.
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• -Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24h geg e ben werden.
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• -Relistor wurde in klinischen Studien nicht länger als 4 Monate geprüft und sollte deswegen nur zeitlich beschränkt angewendet werden.
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• -Es wird empfohlen, zwischen den Einstichstellen abzuwechseln. In Bere i che, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist, sollte nicht injiziert werden. Das gilt ebenfalls für Narben oder Schwangerschaftsstreifen.
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• -Bei den drei für eine Injektion von Relistor empfohlenen Körperregionen handelt es sich um die Oberschenkel, den Bauch und die Oberarme.
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• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• -Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 30 ml/Minute) wird empfohlen, die Dosis von Relistor auf die Hälfte der üblichen Dosierung zu reduzieren (siehe Kapitel "Pharmak o kinetik" .
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• -Leberfunktionsstörungen:
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mä ss igen Einschränkung der Lebe r funktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel "Pharmakok i netik" .
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• -Pädiatrische Patienten:
• +Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38–61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥62 kg.
• +Patienten mit einem Körpergewicht von <38 kg sollten 0,15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:
• +Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) × 0,0075.
• +Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1× pro 48 h.
• +Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24 h gegeben werden.
• +Relistor wurde in klinischen Studien nicht länger als 4 Monate geprüft und sollte deswegen nur zeitlich beschränkt angewendet werden.
• +Es wird empfohlen, zwischen den Einstichstellen abzuwechseln. In Bereiche, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist, sollte nicht injiziert werden. Das gilt ebenfalls für Narben oder Schwangerschaftsstreifen.
• +Bei den drei für eine Injektion von Relistor empfohlenen Körperregionen handelt es sich um die Oberschenkel, den Bauch und die Oberarme.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 30 ml/Minute) wird empfohlen, die Dosis von Relistor auf die Hälfte der üblichen Dosierung zu reduzieren (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +Pädiatrische Patienten
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• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
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• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestan d teile.
• -Die Anwendung von R elistor bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss i st kontraindiziert .
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• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +Die Anwendung von Relistor bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss ist kontraindiziert.
• +
• -In den klinischen Studien gab es keine sicheren Hinweis e auf ein releva n tes Opiatentzugssyndrom oder auf eine relevante Abschwächung der Op i at-Analgesie. Trotzdem muss beim Auftreten von Symptomen, die mit e i nem Opiatentzug vereinbar wären, oder bei einer unerwarteten Zunahme der Schmerzen ein zentraler Opiatantagonismus in die Differentialdiagnose einbezogen werden .
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• -Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Relistor nicht fortz u setzen und ihren Arzt zu konsultieren.
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• -In der Zeit nach Zulassungserteilung wurden bei Patienten mit medizin i schen Konditionen, die mit lokalisierter oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen können (z. B. Malignome, peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen), Fälle von gastrointestinaler Perforation un ter einer Therapie mit Relistor berichtet . Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Relistor zu diesen Ereignissen beigetragen hat.
• -Wenden Sie Relistor nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannt en oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinaltrakts an.
• -Weisen Sie die Patienten an, schwere, anhaltende und/oder sich ve r schlechternde abdominale Symptome unverzüglich mitzuteilen.
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• +In den klinischen Studien gab es keine sicheren Hinweise auf ein relevantes Opiatentzugssyndrom oder auf eine relevante Abschwächung der Opiat-Analgesie. Trotzdem muss beim Auftreten von Symptomen, die mit einem Opiatentzug vereinbar wären, oder bei einer unerwarteten Zunahme der Schmerzen ein zentraler Opiatantagonismus in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
• +Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Relistor nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.
• +In der Zeit nach Zulassungserteilung wurden bei Patienten mit medizinischen Konditionen, die mit lokalisierter oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen können (z.B. Malignome, peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen), Fälle von gastrointestinaler Perforation unter einer Therapie mit Relistor berichtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Relistor zu diesen Ereignissen beigetragen hat.
• +Wenden Sie Relistor nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinaltrakts an.
• +Weisen Sie die Patienten an, schwere, anhaltende und/oder sich verschlechternde abdominale Symptome unverzüglich mitzuteilen.
• -Interaktions studien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
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• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Methylnaltrexon hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eige n schaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexon wird nur in einem sehr geringen Ma ss durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimi t telmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, w o hingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwi r kungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexon keinen signifikanten Ei n fluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
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• +Methylnaltrexon hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexon wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexon keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
• -Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Methylnaltrexon und Ar z neimitteln, die aktiv durch die Niere ausgeschieden werden, wurde beim Menschen nicht untersucht.
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• +Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Methylnaltrexon und Arzneimitteln, die aktiv durch die Niere ausgeschieden werden, wurde beim Menschen nicht untersucht.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltr e xonbromid bei Schwangeren vor. In t ierexperimentelle n Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnat a len Untersuchung war das Körpergewicht der F 1 Tiere vermindert ( v gl. präklinische Daten) . Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht b e kannt. Relistor darf nicht während der Schwangerschaft angewendet we r den, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
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• -Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3 H-markiertem Methy l naltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird. Humandaten liegen nicht vor. Während einer Therapie mit Methylnaltrexon ist vom Stillen abzusehen.
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• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Relistor darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit ³H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird. Humandaten liegen nicht vor. Während einer Therapie mit Methylnaltrexon ist vom Stillen abzusehen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor behandelt.
• -Bei 49,5  % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwi r kungen berichtet. Bei 1  % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
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• -Bei den im Rahmen von doppelblinden randomisierten Studien am häufig s ten aufgetretenen Nebenwirkungen handelte es sich um Bauchschmerzen, Übelkeit und Flatulenz. Im Allgemeinen nahmen diese Reaktionen einen leichten bis mä ss igen Verlauf.
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• -Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und entsprechend ihrer Hä u figkeiten (Anzahl der Patienten bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:
• - 
• -Sehr häufig: ³ 1/10
• -Häufig: ³ 1/100 bis < 1/10
• -Gelegentlich: ³ 1/1000 bis < 1/100
• -Selten: ³ 1/10 ' 000 bis < 1/1000
• -Sehr selten: < 1/10 ' 000
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• -Gastrointestinale Beschwerden:
• -Sehr häufig:   Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz
• -Häufig:   Durchfall
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• -Störungen des Nervensystems:
• -Häufig:   Schwindelgefühl
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• -Haut und Applikationsstelle :
• -Häufig:   Hyperhidrose
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• +Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor behandelt.
• +Bei 49,5% der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Bei den im Rahmen von doppelblinden randomisierten Studien am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen handelte es sich um Bauchschmerzen, Übelkeit und Flatulenz. Im Allgemeinen nahmen diese Reaktionen einen leichten bis mässigen Verlauf.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl der Patienten bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:
• +Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100, selten: ≥1/10’000 bis <1/1000, sehr selten: <1/10’000.
• +Gastrointestinale Beschwerden
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz.
• +Häufig: Durchfall.
• +Häufigkeit nicht genau abschätzbar (Postmarketing-Meldung): Gastrointestinale Perforation (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen.
• +Störungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindelgefühl.
• +Haut und Applikationsstelle
• +Häufig: Hyperhidrose.
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• -Im Rahmen einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostat i scher Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).
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• +Im Rahmen einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).
• -ATC-Code : A06AH01
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• +ATC-Code: A06AH01
• -Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antago nist der Opioidbindung an den mu -Rezeptor. Als quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine eingeschränkte Fähigkeit, die Blut- Hirn -Schranke zu durc h dringen.
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• +Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung an den mu-Rezeptor. Als quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine eingeschränkte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Op i oid induzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung e r halten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Plac e bo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51  % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskul ä re Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkranku n gen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten ( mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäqu i valent = 172 mg) und litten an einer Opioid induzierten Obstipation (entw e der <   3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit >   2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung u n ter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [ = Pro re nata = bei Bedarf ] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abfü h rende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der St u dienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• -In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosi e rung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsper i ode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide St u dienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 R e listor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzei t raum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervent i on innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosi e rung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signif i kant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62  % bei 0,15 mg/kg und 58  % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14  % ); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betr u gen die En t leerungsraten 27  % unter Placebo, 68  % unter 0, 15 mg/kg, 64  % unter 0 , 3 mg/kg .
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• -Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor , die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³   2 W o chen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den T a gen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg R e listor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfalli n tervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorges e hene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor , 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der St u dienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48  % ) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16  % ); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor b e handelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52  % ) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9  % ); p<0,0001.
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• -In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlecht s bedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksa m keit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Unte r gruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwi e gend aus Kaukasiern bestand (88  % ).
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• -Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen doppelblinden Studienzeitraums kont i nuierlich anhielt (Ab bildung 2).
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• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten B e handlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelbli n den Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuh l entleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverb li n deten Behandlung aufrecht erhalten.
• -In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentle e rung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) wä h rend der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methy l naltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlä n gerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Plac e bo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patie n ten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c ). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach der jenigen , die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
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• -In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs -Opioid -D osis und der Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit M e thylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit Pl a cebo behandelten Patienten wesentlich vom Au s gangs -Wert ab. Klinisch relevante Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs -Werten traten weder bei den mit Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo beha n delten Patienten auf.
• -Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Plac e bo kon trollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppe l blinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Haupt diagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskul ä re Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkra n kung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkranku n gen. Die Patienten e rhielten eine palliative Opioid- Therapie ( mittlere tägliche Au s gangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <   3 Stühle in der vorausgegang e nen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methy l naltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während minde s tens 3 Tage n vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
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• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioid-induzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21–100); 51% waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit >2 Tagen). Die Patienten befanden sich ≥3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
• +In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62% bei 0,15 mg/kg und 58% bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14%); p <0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27% unter Placebo, 68% unter 0,15 mg/kg, 64% unter 0,3 mg/kg.
• +Abbildung 1: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis
• +(image)
• +Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ≥2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48%) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16%); p <0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52%) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9%); p <0,0001.
• +In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88%).
• +Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen doppelblinden Studienzeitraums kontinuierlich anhielt (Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach jeder Dosis in Studie 302
• +(image)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.
• +In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
• +(image)
• +In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs-Opioid-Dosis und der Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit Placebo behandelten Patienten wesentlich vom Ausgangs-Wert ab. Klinisch relevante Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs-Werten traten weder bei den mit Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
• -In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Fre i willigen mit einzelnen, subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Pla c ebo und einer Positiv-Kontrolle (oral gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgen d ein Hinweis auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform entdeckt.
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• +In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnen, subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Placebo und einer Positiv-Kontrolle (oral gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweis auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform entdeckt.
• -Absorption :
• -Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Ko n zentration (C max ) ungefähr 0,5 Stunden na ch der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasm a konzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mit t leren C max (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65   ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50   mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng · h/ml, 376 ± 73   ng · h/ml sowie 593 ± 111 ng · h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50   mg/kg. Die abs o lute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke b e trägt 82  % .
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• -Distribution:
• -Methylnaltrexon unterliegt einer mä ss igen Gewebeverteilung. Das Verte i lungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0  % bis 16,4  % ). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei ther a peutischen Plasmakonzentrationen die Blut- / Hirn-Schranke passiert.
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• -Metabolismus:
• -Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die U m wandlung in Methyl-6-naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-Demethylierung von Methy l naltrexon, die zur Entstehung von Naltrex on führt, ist nicht signifikant.
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• -Elimination :
• -Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t 1/2 ) beträgt etwa 8   –   13 Stunden.
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• +Absorption
• +Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml sowie 593 ± 111 ng × h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82%.
• +Distribution
• +Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0% bis 16,4%). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
• +Metabolismus
• +Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die Umwandlung in Methyl-6-naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-Demethylierung von Methylnaltrexon, die zur Entstehung von Naltrexon führt, ist nicht signifikant.
• +Elimination
• +Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt etwa 8–13 Stunden.
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• -Leberinsuffizienz:
• -Der Effekt einer leicht bis mä ssi g eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer eing e schränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. C max -Werte von Methylnaltr e xon. Die Wirkung einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pha r makokinetischen Eigenschaften von Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.
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• -Niereninsuffizienz:
• -Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltr e xon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von M e thylnaltrexon um das 8 bis 9 fache herab; allerdings führte das nur zu e i nem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der C max - Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Meh r fachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methy l naltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz a k kumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die e i ne Dialysebehandlung benötig t en, wurden keine Untersuchungen durchg e führt.
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• -Pädiatrische Patienten:
• -Wurde n nicht untersucht.
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• -Geschlecht:
• -Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts b e obachtet.
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• -Ethnische Gruppen :
• -Wurde n nicht untersucht.
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• -Körpergewicht:
• -Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Pr o banden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 ang e wendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit z u nehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosi s anpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.
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• +Leberinsuffizienz
• +Der Effekt einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. Cmax-Werte von Methylnaltrexon. Die Wirkung einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.
• +Niereninsuffizienz
• +Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8- bis 9-Fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Pädiatrische Patienten
• +Wurden nicht untersucht.
• +Geschlecht
• +Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts beobachtet.
• +Ethnische Gruppen
• +Wurden nicht untersucht.
• +Körpergewicht
• +Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.
• -Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromosome n aberrationsanalysen bei Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lymphozyten erwies sich Methylnaltrexon als nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intraperitonealen bzw. subkutanen Applikation kein mutag e nes Potential im In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Lymphomazellen der Maus oder im Mikronukleus-Test an der Maus.
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• +Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromosomenaberrationsanalysen bei Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lymphozyten erwies sich Methylnaltrexon als nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intraperitonealen bzw. subkutanen Applikation kein mutagenes Potential im In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Lymphomazellen der Maus oder im Mikronukleus-Test an der Maus.
• -Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung . In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männl ic he und weibliche Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-fache der Exposition [ AUC ] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0 , 15 mg/kg) behandelt . M ännlichen bzw. wei b lichen Mäusen wurden orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-fache respektive das 20-fache der Exposition [ AUC ] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0 , 15 mg/kg) vera b reicht.
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• +Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung. In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männliche und weibliche Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) behandelt. Männlichen bzw. weiblichen Mäusen wurden orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-Fache respektive das 20-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verabreicht.
• -Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 /100   mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten .
• -Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25   mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16 mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.
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• -Subkutane Injektionen von Methylna ltrexon mit einer Dosis von 150  mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer prä- u nd post natalen Studie) führten zu einem verring erten Gewicht der Nachko m men.
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• -Toxizität studien an jungen Ratten/Hunden
• -Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intrav e nöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratte n, denen Methylnaltrexon i umbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemn ot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/ Tag) und Expositionen (das 5,4f ache der E x position [AUC] beim erwach senen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünsc h ten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei e r wachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exp o sition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei e i ner subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg ) .
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• -Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 W o chen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag g e geben wurde, wurden klinische Symptome , die auf eine ZNS-Toxizität hi n wiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet . Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hu n den bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44f ache der Expos i tion [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• +Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten.
• +Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25 mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16 mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.
• +Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer prä- und postnatalen Studie) führten zu einem verringerten Gewicht der Nachkommen.
• +Toxizitätstudien an jungen Ratten/Hunden
• +Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
• +Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzne i mittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
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• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Stellen Sie sicher, dass die Lösung in der Durchstechflasche klar und far b los bis hellgelb ist sowie keine Ausflockung oder Partikel enthält. Wenn dies nicht der Fall sein sollte, darf die Lösung nicht verwendet werden .
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• +Stellen Sie sicher, dass die Lösung in der Durchstechflasche klar und farblos bis hellgelb ist sowie keine Ausflockung oder Partikel enthält. Wenn dies nicht der Fall sein sollte, darf die Lösung nicht verwendet werden.
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• -Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injekt i onsnadel
• -Stechen Sie in der Mitte des Stopfens der Durchstechflasche die Nadel g e rade nach unten ein. Damit keine Luft in der Spritze ist, d rücken Sie den Spritzenkolben sanft nach unten, um allfällige Luft in die Durchstechflasche zu injizieren.
• -DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN.
• -Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken , wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten dr ü cken, hören Sie ein " Klick"-Geräusch . Das heisst, dass der Sicherheitsm e chanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer a n deren Durchstechflasche und Spritze von neuem.
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• -Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Halten Sie die Nadel auf Augenhöhe und stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze die ganze Zeit über in der Flüssigkeit befindet. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zu der Dosisma r kierung auf der Spritze zurück, die der verordneten Dosis entspricht. Eve n tuell sehen Sie etwas Flüssigkeit oder Luftblasen in der Durchstechflasche, wenn die Spritze richtig gefüllt ist. Dies ist normal.
• +Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
• +Stechen Sie in der Mitte des Stopfens der Durchstechflasche die Nadel gerade nach unten ein. Damit keine Luft in der Spritze ist, drücken Sie den Spritzenkolben sanft nach unten, um allfällige Luft in die Durchstechflasche zu injizieren.
• +Drücken Sie den Kolben nicht vollständig nach unten.
• +Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein «Klick»-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
• +Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Halten Sie die Nadel auf Augenhöhe und stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze die ganze Zeit über in der Flüssigkeit befindet. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zu der Dosismarkierung auf der Spritze zurück, die der verordneten Dosis entspricht. Eventuell sehen Sie etwas Flüssigkeit oder Luftblasen in der Durchstechflasche, wenn die Spritze richtig gefüllt ist. Dies ist normal.
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• -Stechen Sie die Nadel im gewählten Hautbereich mit einer schnellen, ku r zen Bewegung in die Haut. Nachdem die Nadel sitzt, lassen Sie die Haut los und drücken Sie den Kolben langsam vollständig nach unten, um R e listor zu injizieren.
• -Wenn Sie ein " Klick"-Geräusch hören , ist die gesamte Menge injiziert wo r den. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und ve r schwindet in der Spritze. Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessb a ren, durchstechsicheren Behälter.
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• +Stechen Sie die Nadel im gewählten Hautbereich mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut. Nachdem die Nadel sitzt, lassen Sie die Haut los und drücken Sie den Kolben langsam vollständig nach unten, um Relistor zu injizieren.
• +Wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze. Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.
• - 
• -Die Injektionslösung darf in der Injektionsspritze bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz maxima l 24 Stunden aufbewahrt werden.
• - 
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• +Die Injektionslösung darf in der Injektionsspritze bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz maximal 24 Stunden aufbewahrt werden.
• -Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht über 30°C lagern.
• - 
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• +Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -58 ' 652 (Swissmedic)
• - 
• +58652 (Swissmedic).
• -Packung mit 1 Durchstechflasche:
• -1 Durchstechflasche mit Injektionslösung
• - 
• -Packung mit 7 Durchstechflaschen:
• -7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung , 7 sterile 1 ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel , 14 Alkoholtupfer
• -[B]
• - 
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• +Packung mit 1 Durchstechflasche: 1 Durchstechflasche mit Injektionslösung [B]
• +Packung mit 7 Durchstechflaschen: 7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung, 7 sterile 1-ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel, 14 Alkoholtupfer [B]
• -Medius AG, 4132 Muttenz
• - 
• +Curatis AG, 4410 Liestal
• -Mai 2011
• +Januar 2015.