• -Zur Anwendung von Volibris bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, so dass die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Volibris bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, so dass die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.
• +Darüber hinaus wiesen Tierstudien auf ein Risiko für eine Abnahme des Gehirngewichts hin; die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt, kann aber als ein höheres potenzielles Risiko für Kinder unter 4 Jahren angesehen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es gegenüber den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Anämie; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Anämie-Inzidenz 15 %, gegenüber einer Anämie-Inzidenz von 7 % unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 11 % unter der Tadalafil-Monotherapie.
• +Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es gegenüber den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Anämie; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Anämie-Inzidenz 15%, gegenüber einer Anämie-Inzidenz von 7% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 11% unter der Tadalafil-Monotherapie.
• -Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. In der kombinierten Analyse der pivotalen Kurzzeit-Studien betrugen die Häufigkeiten unter Placebo bzw. unter 5 mg und 10 mg in der Gruppe der Patienten ≥65 Jahre 4 %, 33 % und 42 % und in der Gruppe der Patienten unter 65 Jahren 13 %, 14 % bzw. 26 %.
• +Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. In der kombinierten Analyse der pivotalen Kurzzeit-Studien betrugen die Häufigkeiten unter Placebo bzw. unter 5 mg und 10 mg in der Gruppe der Patienten ≥65 Jahre 4%, 33% und 42% und in der Gruppe der Patienten unter 65 Jahren 13%, 14% bzw. 26%.
• -Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Ödemen; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Ödem-Inzidenz 45 %, gegenüber einer Inzidenz von peripherem Ödem von 38 % unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 28 % unter der Tadalafil-Monotherapie. Ödeme traten am häufigsten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.
• +Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Ödemen; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Ödem-Inzidenz 45%, gegenüber einer Inzidenz von peripherem Ödem von 38% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 28% unter der Tadalafil-Monotherapie. Ödeme traten am häufigsten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.
• -Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) +31,2 m (+5,6 bis +56,7 m) p=0.022 +44,6 m (+24,3 bis +64,9 m) p <0.001) +52,5 m (+28,8 bis +76,2 m) p <0.001
• +Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) +31,2 m (+5,6 bis +56,7 m) p=0,022 +44,6 m (+24,3 bis +64,9 m) p <0,001) +52,5 m (+28,8 bis +76,2 m) p <0,001
• -Die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie bei PAH-Patienten im Hinblick auf eine mögliche Verbesserung der Symptome wurde im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, Ereignis-getriebenen Phase-III-Studie (AMBITION) zur Beurteilung der Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil gegenüber einer Ambrisentan- bzw. Tadalafil-Monotherapie an 500 behandlungsnaiven, im Verhältnis 2:1:1 randomisierten PAH-Patienten untersucht. Zu Studienbeginn waren 96 % der Patienten behandlungsnaiv in Bezug auf eine frühere PAH-spezifische Behandlung. Die Patienten begannen die Behandlung mit Ambrisentan 5 mg und Tadalafil 20 mg; nach 4 Wochen wurde auf 40 mg Tadalafil und nach 8 Wochen auf 10 mg Ambrisentan aufdosiert. 91 % der Patienten erhielten Ambrisentan 10 mg und/oder Tadalafil 40 mg. Die doppelblinde Behandlung dauerte bei der Kombinationstherapie im Median > 1,5 Jahre.
• -Insgesamt brachen 23 % der Patienten die Studie vorzeitig ab: 13 % aufgrund unerwünschter Ereignisse, 5 % aufgrund einer Ermessensentscheidung des Prüfers, 4 % nach Widerruf der Einwilligung, <1 % wegen Nichteinhaltung des Prüfplans; <1 % erschienen nicht mehr zu den Untersuchungen.
• +Die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie bei PAH-Patienten im Hinblick auf eine mögliche Verbesserung der Symptome wurde im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, Ereignis-getriebenen Phase-III-Studie (AMBITION) zur Beurteilung der Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil gegenüber einer Ambrisentan- bzw. Tadalafil-Monotherapie an 500 behandlungsnaiven, im Verhältnis 2:1:1 randomisierten PAH-Patienten untersucht. Zu Studienbeginn waren 96% der Patienten behandlungsnaiv in Bezug auf eine frühere PAH-spezifische Behandlung. Die Patienten begannen die Behandlung mit Ambrisentan 5 mg und Tadalafil 20 mg; nach 4 Wochen wurde auf 40 mg Tadalafil und nach 8 Wochen auf 10 mg Ambrisentan aufdosiert. 91% der Patienten erhielten Ambrisentan 10 mg und/oder Tadalafil 40 mg. Die doppelblinde Behandlung dauerte bei der Kombinationstherapie im Median >1,5 Jahre.
• +Insgesamt brachen 23% der Patienten die Studie vorzeitig ab: 13% aufgrund unerwünschter Ereignisse, 5% aufgrund einer Ermessensentscheidung des Prüfers, 4% nach Widerruf der Einwilligung, <1% wegen Nichteinhaltung des Prüfplans; <1% erschienen nicht mehr zu den Untersuchungen.
• -Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3 % bis -8 %) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx lediglich bei sehr kleinen Kindern (0 bis 3 Jahre) als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche»). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.
• +Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3% bis -8% im Vergleich zu den Kontrollen) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx bei Kindern unter 4 Jahren als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche»). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar.
• -Januar 2023
• +September 2025