• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag oder 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard für 80 mg/Tag). Für die Dosis 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg resp. 40 mg ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• +Die empfohlene Tagesodosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mgoder 40 mgTagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• -Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.
• +Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (siehe auch «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/d verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag, 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Fluvastatin-Mepha 80 retard Depotabs). Für die Dosis 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg resp. 40 mg ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg.1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 40 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• -Fluvastatin-Mepha 80 retard ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fluvastatin-Mepha 80 retard ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransaminase oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.
• +Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransferase oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).
• -Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch «Interaktionen»).
• +Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myophatie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Messung des Kreatinkinase-Spiegels
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +Messung des Kreatinkinase-Spiegels:
• -Vor der Behandlung
• +Vor der Behandlung:
• -Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).
• +Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).
• -Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (s. «Interaktionen»).
• +Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (siehe auch «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet. Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet. Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin
• +Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin retard (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin: Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• +Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (siehe auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• -Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 <1/10), «gelegentlich» (>1/1000 <1/100), «selten» (>1/10'000 <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Leber und Galle (siehe auch«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leber und Galle (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Muskelskelettsystem (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Muskelskelettsystem (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung aus Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung mit Fluvastatin aus Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.
• -Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).
• +Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).
• -In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin retard (80 mg Retardtabletten), während 2 Wochen, gut toleriert.
• -Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.
• +In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin), während 2 Wochen, gut toleriert.
• +Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests sollen durchgeführt werden und die Serumkreatinkinase-Werte überwacht werden.
• -In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• +In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1x täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• -In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin, wie auch Fluvastatin Retard total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• +In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (siehe auch Tabelle 2).
• -Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• +Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerte von ≥200 mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (siehe auch Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• -Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².
• -Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l oder 3,4 mmol/l betrugen.
• +Die Hauptausschlusskriterien waren: Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².
• +Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l bzw. 3,4 mmol/l betrugen.
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin retard ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Kapsel Fluvastatin wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• -AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin retard im Vergleich zu Fluvastatin (höherer Firstpass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin retard (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin (2 Kapseln à 40 mg).
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 mg bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu 20 mg bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• +AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten(80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• -Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege und dennoch reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.
• -Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s. «Interaktionen»).
• +Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege und deswegen reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.
• +Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (siehe auch «Interaktionen»).
• -Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.
• +Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom im Vormagen auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.
• -Für die Dosis 20 mg bzw. 40 mg pro Tag muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg bzw. 40 mg ausgewichen werden.
• -Mai 2016.
• -Interne Versionsnummer: 1.2
• +April 2018.
• +Interne Versionsnummer: 3.1