• -Umstellung von Prograf bei stabilem Transplantat nach einer Nieren- oder Lebertransplantation.
• +Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
• -Advagraf darf nur an Patienten verabreicht werden, die zuvor mit Prograf behandelt worden sind und deren Transplantat stabil ist.
• +Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter Advagraf die AUC0-24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (Prograf) bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Advagraf empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Advagraf-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
• +Zur Unterdrückung der Transplantatabstossung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
• +Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung
• +Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
• +Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung
• +Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
• +Umstellung von Prograf-behandelten Patienten auf Advagraf
• -Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist für Advagraf und Prograf vergleichbar. Bei Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• +Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist für Advagraf und Prograf vergleichbar. Bei Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung engmaschig kontrolliert werden. Auch später sollten Tacrolimus nach Bedarf kontrolliert werden, und allenfalls sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• -Verspätete Dosisgabe
• +Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden (siehe Fachinformation für Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).
• +Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
• +Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Anzeichen einer Abstossung und der Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
• +Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den beobachteten individuellen Werten zu vergleichen.
• +In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.
• +Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Blut-Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der letzten Gabe von Advagraf und unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen.
• +Häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie werden empfohlen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf, nach jeder Dosisanpassung, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach dem klinischen Zustand. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
• +Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.
• +In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nierentransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber- und Nierentransplantatempfängern liegen die Blutkonzentrationen im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml.
• -Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
• -Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Anzeichen einer Abstossung und der Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
• -Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den beobachteten individuellen Werten zu vergleichen.
• -In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.
• -Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Blut-Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der letzten Gabe von Advagraf und unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen.
• -Häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie werden empfohlen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf, nach jeder Dosisanpassung, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach dem klinischen Zustand. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
• -Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.
• -In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nierentransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber- und Nierentransplantatempfängern liegen die Blutkonzentrationen im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml.
• -In einer Studie mit 638 de novo Nierentransplantat-Empfängern wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf vs. Prograf vs. Neoral, jeweils in Kombination mit Mycophenolat Mofetil und Steroiden kombiniert und verglichen. Für den kombinierten Endpunkt «Inzidenz von Therapieversagen» (definiert als Tod, Transplantatabstossung, akute mittels Biopsie nachgewiesene Abstossung und fehlende Follow-up Daten) nach 12 Monaten, stellte man für Prograf und Advagraf ein ähnliches Risiko wie für Neoral fest (15,1% und 14,0% vs. 17,0% [RR 0.89 vs. 0.83]). Advagraf und Prograf erwiesen sich ebenfalls als gleichwertig. Hingegen wurde unter Advagraf eine grössere Anzahl mittels Biopsie betätigter akuter Abstossungsreaktionen beobachtet als unter Prograf (22 vs. 16). Die Zahlen in Bezug auf Überleben des Transplantates und des Patienten waren schlechter.
• -Behandlungen klinischer Abstossungsreaktionen waren häufiger unter Advagraf (39 vs. 25). Während Prograf diesbezüglich statistisch Neoral überlegen war, zeigte Advagraf keinen Vorteil gegenüber Neoral.
• -Für Lebertransplantatempfänger stehen nur Daten aus einer nicht vergleichenden Phase II-Studie mit 109 Patienten zur Verfügung. Die Resultate waren vergleichbar für Advagraf und Prograf.
• -Die Häufigkeit von Abstossungsreaktionen war bei Nierentransplantatempfängern, deren Behandlung nach 6 Monaten von Prograf auf Advagraf umgestellt wurde, vergleichbar.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, bei 471 de novo Lebertransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstossungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 237) 32,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf – Prograf) lag bei 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 89,2% für Advagraf und 90,8% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Advagraf und 85,6% für Prograf.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden, bei 667 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstossungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 331) 18,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 336) 14,9%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf - Prograf) lag bei 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Advagraf und 97,5% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Advagraf und 92,8% für Prograf.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prograf, Ciclosporin und Advagraf wurde, jeweils in Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduktion, MMF und Kortikosteroiden, bei 638 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Inzidenz an Therapieversagen nach 12 Monaten (definiert als Tod, Transplantatverlust, biopsiebestätigte akute Abstossung oder fehlende Follow-up Daten) betrug 14,0% in der Advagraf-Gruppe (N = 214), 15,1% in der Prograf-Gruppe (N = 212) und 17,0% in der Ciclosporin-Gruppe (N = 212). Die Behandlungsdifferenz war -3,0% (Advagraf-Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-9,9%, 4,0%]) für Advagraf vs. Ciclosporin und -1,9% (Prograf-Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-8,9%, 5,2%]) für Prograf vs. Ciclosporin. Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 98,6% für Advagraf, 95,7% für Prograf und 97,6% für Ciclosporin. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 96,7% für Advagraf, 92,9% für Prograf und 95,7% für Ciclosporin.
• +Die Patienten-Überlebensraten nach 48 Monaten lagen bei 93,8% für Advagraf und 93,2% für Prograf. Das Transplantatüberleben nach 48 Monaten betrug 88,1% für Advagraf und 85,4% für Prograf.
• -November 2020.
• +November 2020