• -Wirkstoffe: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
• +Hilfsstoffe
• -Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg: Talkum; Hypromellose; Macrogol 4000; Titandioxid (E 171)
• +Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg : Talkum; Hypromellose; Macrogol 4000; Titandioxid (E 171)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg
• -Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Rasilez HCT 150 mg/25 mg
• -Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg
• -Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Rasilez HCT 300 mg/25 mg
• -Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Die Kombination von Rasilez HCT mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)­Hemmer oder Angiotensin II Rezeptorblocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ
• -2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• +Die Kombination von Rasilez HCT mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)­Hemmer oder Angiotensin II Rezeptorblocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• -Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Anwendung bei Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)
• +Kinder und Jugendliche
• -Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Rasilez HCT enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamidoder Penicillin-Allergie sein.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
• +Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Rasilez HCT enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• +Nichtmelanozytäre Malignome der Haut
• +Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
• +Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzten des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• +
• -Nichtsteroidale ant-­inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)
• +Nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)
• -CYP450­Interaktionen
• +CYP450-Interaktionen
• -P­Glykoprotein­Interaktionen
• +P-Glykoprotein­Interaktionen
• -Mässig starke Pgp­Hemmer
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
• -Starke Pgp­Hemmer
• -Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5fache resp. Das 5.8fache erhöht.
• +Mässig starke Pgp-Hemmer
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%-igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
• +Starke Pgp-Hemmer
• +Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5-fache resp. Das 5.8-fache erhöht.
• -Digitalis­Glykoside: Thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können als unerwünschte Effekte auftreten und dabei den Beginn Digitalisinduzierter kardialer Arrhythmien begünstigen.
• +Digitalis­Glykoside: Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können als unerwünschte Effekte auftreten und dabei den Beginn Digitalis-induzierter kardialer Arrhythmien begünstigen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Kalium-Serumspiegel: In einer grossen, Placebokontrollierten klinischen Studie war die entgegengesetzte Wirkung von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr ausgeglichen. Bei anderen Patienten kann die eine oder andere Wirkung dominant sein.
• +Kalium-Serumspiegel: In einer grossen, Placebo-kontrollierten klinischen Studie war die entgegengesetzte Wirkung von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr ausgeglichen. Bei anderen Patienten kann die eine oder andere Wirkung dominant sein.
• -Erkrankungen der Nieren und HarnwegeGelegentlich: Nierenfunktionsstörung.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung.
• -*klinisch und/oder laborchemisch manifestiert
• +* klinisch und/oder laborchemisch manifestiert
• -Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.
• +Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52-wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupuserythematodesähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Atemnot einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Hyperchlorämische Alkalose.
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Atemnot einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Hyperchlorämische Alkalose.
• -Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom, nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC])
• +Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom, nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]), Aderhauterguss (Choroidal effusion)
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: C09XA52
• +ATC-Code
• +C09XA52
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Aliskiren ist ein oral aktiver, nichtpeptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.
• +Aliskiren ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.
• -Bei hypertensiven Patienten bewirkte die einmal tägliche Verabreichung von Aliskiren in Dosen von 150 mg und 300 mg eine dosisabhängige Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche über das ganze 24-Stunden-Intervall erhalten blieb (auch in den frühen Morgenstunden), mit einer Troughto-Peak-Ratio für die diastolische Wirkung von bis zu 98% für die 300 mg Dosis. 85% bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung wurde nach 2 Wochen erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt blieb während der Langzeitbehandlung erhalten (12 Monate) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Ethnie.
• +Bei hypertensiven Patienten bewirkte die einmal tägliche Verabreichung von Aliskiren in Dosen von 150 mg und 300 mg eine dosis-abhängige Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche über das ganze 24-Stunden-Intervall erhalten blieb (auch in den frühen Morgenstunden), mit einer Trough-to-Peak-Ratio für die diastolische Wirkung von bis zu 98% für die 300 mg Dosis. 85% bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung wurde nach 2 Wochen erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt blieb während der Langzeitbehandlung erhalten (12 Monate) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Ethnie.
• -In einer 9monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren oder 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).
• -In einer 54wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden insgesamt 1118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.
• +In einer 9-monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren oder 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).
• +In einer 54-wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50-jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden insgesamt 1118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.
• -Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus. Es wurde gezeigt, dass es im Nierenkortex einen Rezeptor mit hoher Affinität als primäre Bindungsstelle für Thiazid-Diuretika gibt und es zur Hemmung des NaCl-Transports in den distalen Nierentubulus kommt. Der Wirkmechanismus der Thiazid­Diuretika erfolgt durch Hemmung dieses Na+Cl--Symporters, möglicherweise in Konkurrenz an der Cl--Stelle, wodurch der Elektrolyt-Reabsorptionsmechanismus beeinflusst wird. Es kommt zur Erhöhung der Natriumund Chlorid-Ausscheidung in ungefähr gleichem Ausmass und indirekt durch diese diuretische Wirkung zu einer Verminderung des Plasmavolumens, zur Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und der Aldosteron-Sekretion, zu Kalium-Verlust im Urin und zur Abnahme von Kalium im Serum.
• +Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus. Es wurde gezeigt, dass es im Nierenkortex einen Rezeptor mit hoher Affinität als primäre Bindungsstelle für Thiazid-Diuretika gibt und es zur Hemmung des NaCl-Transports in den distalen Nierentubulus kommt. Der Wirkmechanismus der Thiazid­Diuretika erfolgt durch Hemmung dieses Na+Cl--Symporters, möglicherweise in Konkurrenz an der Cl--Stelle, wodurch der Elektrolyt-Reabsorptionsmechanismus beeinflusst wird. Es kommt zur Erhöhung der Natrium- und Chlorid-Ausscheidung in ungefähr gleichem Ausmass und indirekt durch diese diuretische Wirkung zu einer Verminderung des Plasmavolumens, zur Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und der Aldosteron-Sekretion, zu Kalium-Verlust im Urin und zur Abnahme von Kalium im Serum.
• +Pharmakodynamik
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Rasilez HCT wurde in einer Placebokontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
• -Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebo­kontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotoniebezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
• +Rasilez HCT wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
• +Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebo­kontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotonie-bezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
• -Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steadystate-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
• +Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
• -Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steadystate ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
• +Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Serumalbumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert ferner in Erythrozyten in einem ungefähr 3mal grösseren Ausmass als im Plasma.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Serumalbumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert ferner in Erythrozyten in einem ungefähr 3-mal grösseren Ausmass als im Plasma.
• -Die Eliminationskinetik wird als biexponentiell abfallende Funktion mit einer terminalen Halbwertzeit von 6-15 Stunden beschrieben.
• +Die Eliminationskinetik wird als bi-exponentiell abfallende Funktion mit einer terminalen Halbwertzeit von 6-15 Stunden beschrieben.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steadystate 0.8 bis 2mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Alsikiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• -•Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertszeit von 38 h auf 42 h.
• -•Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertszeit von 38 h.
• +Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Alsikiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• +·Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertszeit von 38 h auf 42 h.
• +·Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertszeit von 38 h.
• -Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steadystate höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
• +Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
• -Die Pharmakokinetik von Rasilez HCT wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen 8tägigen Studie zur Behandlung mit Aliskiren bei 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, denen Aliskiren­Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Minitabletten (3.125 mg/Minitablette) verabreicht wurden, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• +Die Pharmakokinetik von Rasilez HCT wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen 8-tägigen Studie zur Behandlung mit Aliskiren bei 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, denen Aliskiren­Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Minitabletten (3.125 mg/Minitablette) verabreicht wurden, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein alters-und gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• -Sicherheitspharmakologiestudien mit Aliskiren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die zentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktion. Befunde in Toxizitätsstudien bei Tieren waren auf das bekannte irritative Potential und die erwartete pharmakologische Wirkung von Aliskiren zurückzuführen. In einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1'500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Die Resultate einer weiterführenden, 104wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
• -Aliskiren zeigte weder ein mutagenes Potential noch eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität. Fertilität, pränatale und postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht beeinflusst.
• +Sicherheitspharmakologiestudien mit Aliskiren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die zentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktion. Befunde in Toxizitätsstudien bei Tieren waren auf das bekannte irritative Potential und die erwartete pharmakologische Wirkung von Aliskiren zurückzuführen. In einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1'500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
• +Aliskiren zeigte weder ein mutagenes Potential noch eine embryo-fetale Toxizität oder Teratogenität. Fertilität, prä-natale und post-natale Entwicklung bei Ratten wurden nicht beeinflusst.
• -Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-) Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Ãœberexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-) Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Ãœberexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2und 13-Wochen- Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.
• +Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2-und 13-Wochen- Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.
• -Nicht über 25°C in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Nicht über 25 °C in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• -Juli 2019.
• +September 2020