• --schwerwiegende thrombohämorrhagische oder ischämische Symptome in der Anamnese
• --vaskuläre Risikofaktoren
• +schwerwiegende thrombohämorrhagische oder ischämische Symptome in der Anamnese
• +vaskuläre Risikofaktoren
• -Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600‘000/µl erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150‘000/µl und 400‘000/µl und sollte angestrebt werden. Die Erhöhung der Tagesdosis soll pro Woche 0,5 mg nicht überschreiten. Eine Dosis von mehr als 5 mg/Tag sollte nicht verabreicht werden. Liegt die Gesamtdosis über 0,5 mg pro Tag sollte Thromboreductin in Teildosierungen gegeben werden: 2x täglich (alle 12 Stunden) oder 3x täglich (alle 8 Stunden). Thromboreductin kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600‘000/µl erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150‘000/µl und 400‘000/µl und sollte angestrebt werden. Die Erhöhung der Tagesdosis soll pro Woche 0,5 mg nicht überschreiten. Die maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nicht überschreiten. Dosierungen über 5 mg pro Tag dürfen nicht angewendet werden. Liegt die Gesamtdosis über 0,5 mg pro Tag sollte Thromboreductin in Teildosierungen gegeben werden: 2x täglich (alle 12 Stunden) oder 3x täglich (alle 8 Stunden). Thromboreductin kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Da Thromboreductin primär in der Leber verstoffwechselt wird, müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Thromboreductintherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.
• +Da Thromboreductin primär in der Leber verstoffwechselt wird, müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Thromboreductintherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie sind häufige Kontrollen der Leberwerte erforderlich.
• -Für diese Patientenpopulation liegen zurzeit keine ausreichenden Daten vor, und daher müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Thromboreductintherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Eine Dosiserhöhung sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden. Bei mittelgradiger und schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) ist Thromboreductin kontraindiziert.
• +Für diese Patientenpopulation liegen zurzeit keine ausreichenden Daten vor, und daher müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Thromboreductintherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie sind häufige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich.
• +Eine Dosiserhöhung sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden. Bei mittelgradiger und schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) ist Thromboreductin kontraindiziert.
• +Patienten mit Herzerkrankungen
• +Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thromboreductin sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.
• +Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet. Durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0,5 bis 1,0 mg) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.
• +Überwachung
• +
• -Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Thromboreductin bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, QTc Verlängerung in der Vorgeschichte, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie.
• +Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Thromboreductin bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, QTc Verlängerung in der Vorgeschichte, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).
• -Thromboreductin sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.
• -Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet. Durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0,5 bis 1,0 mg) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.
• -
• +Klinisch relevante Interaktionen
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid mit Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Interaktionen»).
• +Kinder
• +
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Thromboreductin und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• +Bisher wurden keine Studien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Thromboreductin und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• +Mit Acetylsalicylsäure (erhöhtes Blutungsrisiko) wurden signifikante Wechselwirkungen beobachtet.
• +Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption von Anagrelid, aber ändert die systemische Exposition nicht signifikant.
• +
• -Die Wirkung der inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, kann durch Anagrelid verstärkt werden.
• -Mit Acetylsalicylsäure ist eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet worden. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• -Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Thromboreductin wurde nicht untersucht.
• +Anagrelid ist ein PDE III-Inhibitor. Die Wirkung anderer Arzneimittel mit ähnlichen Eigenschaften, beispielsweise die derinotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, kann durch Anagrelid verstärkt werden.
• +Acetylsaliciylsäure (Aspirin) und Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen: Eine In-vitro-Studie mit menschlichem Vollblut zeigte, dass die aggregationshemmenden Eigenschaften der Acetylsalicylsäure additiv, aber nicht synergistisch durch Anagrelid verstärkt wurden.
• +In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosierungen kann Anagrelid theoretisch die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfunktion hemmen oder modifizieren, z. B. die der Acetylsalicylsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung wiederholter Dosen von Anagrelid und Acetylsalicylsäure kann die Thrombozytenaggregationshemmung durch jedes dieser beiden Arzneimittel stärker ausgeprägt sein als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten starke Blutungen auf. Daher müssen aufgrund der unzureichenden Datenlage zu ET-Patienten die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn einer Behandlung geprüft werden.
• +Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• +Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Thromboreductin wurde nicht untersucht.
• -In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.
• +In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen oder modifizieren, z.B. die der Acetylsalicylsäure.
• -Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert und die Clearance wird durch CYP1A2 Hemmer beeinträchtigt (wie Fluvoxamin und Omeprazol, Grapefruitsaft). In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
• +Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert und die Clearance wird durch CYP1A2 Hemmer beeinträchtigt (wie Fluvoxamin, Ciprofoxacin, Omeprazol und Grapefruitsaft).
• +In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
• +Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern können und bei Patienten mit Hypokaliämie.
• +
• -Für eine Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Daher ist Thromboreductin in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für eine ausreichende Antikonzeption während einer Therapie mit Thromboreductin ist zu sorgen.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist Thromboreductin in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für eine ausreichende Antikonzeption während einer Therapie mit Thromboreductin ist zu sorgen.
• -Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht, daher ist Thromboreductin während der Stillperiode kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht, daher ist Thromboreductin während der Stillperiode kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die vorhandenen Daten von Tierstudien zeigen einen Übertritt von Anagrelid bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch.
• +Fertilität
• +Bei männlichen Ratten hatte Anagrelid keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfähigkeit. Bei weiblichen Ratten bewirkte die Anwendung von Anagrelid in Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs Implantationsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung berichtet.Patienten, bei denen nach Einnahme von Thromboreductin Schwindel auftritt, wird geraten, keine Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
• +In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung berichtet. Patienten, bei denen nach Einnahme von Thromboreductin Schwindel auftritt, wird geraten, keine Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
• -Häufig: Anämie, Ekchymose.
• +Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Migräne.
• +Gelegentlich: Migräne, Hypoästhesie.
• -Selten: Vorhofflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, akutes Herzversagen.
• -Sehr selten: Torsade de pointes
• +Selten: Vorhofflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, akutes Herzversagen, Prinzmetal Angina.
• +Sehr selten: Torsade de pointes.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Flatulenz, Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: Erbrechen, Flatulenz, Obstipation, Bauchschmerzen, Xerostomie.
• -Häufig: Ekzem.
• +Häufig: Ekzem, Ekchymose.
• -Über folgende zusätzlichen Nebenwirkungen von Anagrelid wurde in der Literatur berichtet:
• -Panzytopenie, Flüssigkeitsretention, Gewichtsabnahme, Verwirrung, Hypästhesie, Amnesie, Somnolenz, Koordinationsanomalien, Dysarthrie, Diplopie, Kardiomegalie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Vasodilatation, Lungeninfiltrate, allergische Alveolitis, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Zahnfleischbluten, trockene Haut, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Brustschmerzen, Fieber, Asthenie, Impotenz.
• +Über folgende zusätzliche Nebenwirkungen von Anagrelid wurde in der Literatur berichtet:
• +Panzytopenie, Flüssigkeitsretention, Gewichtsabnahme, Verwirrung, Amnesie, Somnolenz, Koordinationsanomalien, Dysarthrie, Diplopie, Kardiomegalie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Vasodilatation, Lungeninfiltrate, allergische Alveolitis, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Zahnfleischbluten, trockene Haut, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Brustschmerzen, Fieber, Asthenie, Impotenz.
• -Der spezifische Wirkmechanismus ist unbekannt.
• +Anagrelid verursacht beim Menschen einen selektiven, dosisabhängigen Abfall der Thrombozytenzahl. Der genaue Wirkmechanismus ist bisher nicht bekannt.
• +Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III.
• +In vitro Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen zeigten, dass die hemmende Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung über eine Verzögerung der Megakaryozytenreifung und eine Verringerung ihrer Grösse und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf ähnliche in vivo Wirkungen wurden bei Knochenmarksbiopsieproben behandelter Patienten beobachtet.
• -Anagrelid senkt die Thrombozytenzahl beim Menschen dosisabhängig und selektiv, wobei der spezifische Wirkmechanismus unbekannt ist. Diese Wirkung ist speziesspezifisch, bei keinem Versuchstier konnte bisher eine thrombozytenreduzierende Wirkung belegt werden. Daher wirkt Anagrelid wahrscheinlich über einen Metaboliten, der ausschliesslich beim Menschen entsteht.
• -In vitro Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung über eine Verzögerung der Megakaryozytenreifung und eine Verringerung ihrer Grösse und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf ähnliche in vivo Wirkungen wurden bei Knochenmarksbiopsieproben behandelter Patienten beobachtet.
• -In therapeutischen Dosen führt Anagrelid zu keinen signifikanten Veränderungen der weissen Blutzellen und der Gerinnungsparameter, kann aber zu geringen Veränderungen der roten Blutzellen führen.
• -Bei höheren, therapeutisch nicht verwendeten Dosierungen hemmt Anagrelid die c-AMP Phosphodiesterase und die ADP- und kollageninduzierte Thrombozytenaggregation.
• +TQT Sudie
• +In therapeutischen Dosen führt Anagrelid zu keinen signifikanten Veränderungen der weissen Blutzellen und der Gerinnungsparameter, kann aber zu geringen Veränderungen der roten Blutzellen führen.
• +In hohen, nicht therapeutischen Dosen hemmt Anagrelid die c-AMP Phosphodiesterase und die ADP- und kollageninduzierte Thrombozytenaggregation.
• -Studien an Hunden zur Sicherheitspharmakologie haben gezeigt, dass nach peroraler Dosierung (5 und 50 mg/kg) kardiovaskuläre Effekte wie Blutdrucksenkung und Frequenzerhöhung auftreten. Ebenso gab es Hinweise auf Veränderung von EKG-Parametern (verkürzte PR und QT Intervalle).
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie am Hund führten ab einer Dosis von 5 mg/kg Anagrelid zu Blutdruckabfall und erhöhter Herzfrequenz, eine QT Verlängerung wurde nicht beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• +Fertilität
• +Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem 464-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche) keine negative Wirkung auf die Fertilität festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 58-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche) Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung
• +Es wurden keine teratogenen Effekte in der Ratte bzw. dem Kaninchen beobachtet. Präklinische Studien an Ratten führten allerdings bereits bei der niedrigsten Dosis von 60 mg/kg zu Toxizitäten (maternale Toxizität, signifikante Zunahmen von frühen Embryoresorptionen, Abnahme der Wurfgrösse, Ossifikationsstörungen). Diese Dosis entspricht dem 116-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche.
• +Dosierungen bis zu 20 mg/kg/Tag erbrachten keine embryofetalen Toxizitäten im Kaninchenmodel.
• +Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥ 20 mg/kg bei den Muttertieren, wie auch den Nachkommen zu verminderten Gewichtszunahmen. Diese Dosis entspricht dem 38-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche.
• +Eine weitere Studie an weiblichen Ratten hat gezeigt, dass bereits die niedrigste Dosierung (60 mg/kg, entspricht dem 116-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche) zu erhöhter Mortalität bei den Muttertieren führte. Auch wurde eine, durch Todgeburten bedingte, verlängerte Geburtsdauer beobachtet und eine signifikant erhöhte Mortalität der Nachkommen in der ersten Lebenswoche.
• -In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von Anagrelid an Patienten festgestellt.
• +In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurde kein für den Menschen klinisch relevantes Risiko identifiziert.
• -Dezember 2019
• +Dezember 2020