• -Wirkstoff: Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• -Hilfsstoffe: Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionskonzentrat: 20 mg/ml.
• -Einzeldosis-Durchstechflaschen Glas: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/25 ml.
• +Wirkstoffe
• +Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• +Hilfsstoffe
• +Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
• -In der Monotherapie (Second-line Therapie)
• -Dosierungsschema «alle 3 Wochen»
• +In der Monotherapie (Second-line Therapie):
• +Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:
• -Dosierungsschema «wöchentlich»
• +Dosierungsschema «wöchentlich»:
• -Intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva liquid 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2,3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1 mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• +Intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva liquid 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2.3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1 mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• -Irinotecan sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
• +Irinotecan sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhœ verabreicht werden.
• -Monotherapie
• -Dosierungsschema «wöchentlich»
• +Monotherapie:
• +Dosierungsschema «wöchentlich»:
• -Dosierungsschema «alle 3 Wochen»
• +Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:
• -·Bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhö). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• -Verzögert einsetzende Diarrhö
• -Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhö nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.
• -Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhö», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• +·Bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhœ). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• +Verzögert einsetzende Diarrhœ
• +Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhœ nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.
• +Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhœ», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• -Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhö empfohlen.
• +Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhœ empfohlen.
• -Die Therapie der Diarrhö ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan-Teva liquid anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhö sofort begonnen werden kann.
• -Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhö aufgetreten ist.
• -Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhö und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.
• -Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhö empfohlen:
• -·bei Diarrhö zusammen mit Fieber;
• -·bei schwerer Diarrhö, die eine i.v.-Rehydratation erfordert;
• -·bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhö;
• -·bei einer Diarrhö, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• -Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhö aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Therapie der Diarrhœ ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan-Teva liquid anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhœ sofort begonnen werden kann.
• +Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhœ aufgetreten ist.
• +Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhœ und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.
• +Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhœ empfohlen:
• +·bei Diarrhœ zusammen mit Fieber,
• +·bei schwerer Diarrhœ, die eine i.v.-Rehydratation erfordert,
• +·bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhœ,
• +·bei einer Diarrhœ, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• +Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhœ aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhö.
• +Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhœ.
• -Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhö sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.
• +Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhœ sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.
• -Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0,25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• +Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0.25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• -Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1× 28) sollte die Initialdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• +Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1×28) sollte die Initialdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• -Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78,7% der Patienten festgestellt; bei 22,6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7,6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• -Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79,5% der Patienten beobachtet und war in 8,7% der Fälle schwer.
• +Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78.7% der Patienten festgestellt; bei 22.6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7.6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• +Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79.5% der Patienten beobachtet und war in 8.7% der Fälle schwer.
• -Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58,7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6,5 g/dl in 0,9% der Fälle).
• -In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96,5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• -Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7,4% der behandelten Patienten, 1,8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0,2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30,3% der Patienten und 20,4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.
• +Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58.7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6.5 g/dl in 0.9% der Fälle).
• +In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96.5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• +Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7.4% der behandelten Patienten, 1.8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0.9% der Patienten und 0.2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30.3% der Patienten und 20.4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Es wurde über Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Viren berichtet. Die gesamte Häufigkeit von Infektionen ist «sehr häufig».
• +Opportunistische fungale Infektionen umfassen bronchopulmonäre Aspergillose, Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Candida. Opportunistische virale Infektionen umfassen Hepatitis B Reaktivation, Herpes Zoster, Influenza, Cytomegalovirus Pneumonie und Kolitis. Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang.
• +
• -Eine schwere Diarrhö wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21,6% der Patienten (7,4% der Zyklen) beobachtet.
• -Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3,5% resp. 5% der Patienten.
• -Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.
• +Eine schwere Diarrhœ wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21.6% der Patienten (7.4% der Zyklen) beobachtet.
• +Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3.5% resp. 5% der Patienten.
• +Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhœ und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.
• -In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9.2%, 8.1% resp. 1.8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7.3% der Patienten festgestellt.
• +In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9.2%, 8.1% resp. 1.8% der Patienten beobachtet.
• -Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51,3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.
• +Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51.3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.
• +Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7.3% der Patienten festgestellt.
• +
• -Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42,5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1,5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17,6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7,5% unter Kombinationstherapie auf.
• +Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42.5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1.5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6.5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17.6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7.5% unter Kombinationstherapie auf.
• -Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhö und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.
• +Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhœ und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• +Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhœ. Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhœ zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• -ATC-Code: L01XX19
• +ATC-Code
• +L01XX19
• -In der Monotherapie (Second-line Therapie)
• +In der Monotherapie (Secondline Therapie)
• -In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9,2 versus 6,5 Monate resp. 10,8 versus 8,5 Monate).
• +In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9.2 versus 6.5 Monate resp. 10.8 versus 8.5 Monate).
• -In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs. 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs. 13,0 Monate.
• +In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34.8% versus 21.9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39.6% versus 25.0% (n=97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33.1% versus 21.0% (n=288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16.8 versus 14.0 Monate; p=0.028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19.2 vs. 14.1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15.6 vs. 13.0 Monate.
• +Absorption
• +
• -Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n= 47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6,2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24,8 resp. 0,56 µg × h/ml.
• -Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n= 64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1,7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10,2 resp. 0,23 µg × h/ml.
• +Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24.8 resp. 0.56 µg × h/ml.
• +Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg × h/ml.
• -Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von C14-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von 14C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsystem: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).
• +Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsysteme: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).
• -SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0,5% der Irinotecan-Dosis).
• +SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0.5% der Irinotecan-Dosis).
• -Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• +Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• -Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität
• -Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität) gezeigt.
• +Embryotoxizität, Fœtotoxizität und Teratogenität
• +Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Fœtotoxizität und Teratogenität) gezeigt.
• -Irinotecan-Teva liquid darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt, in der Originalpackung, und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Oktober 2014.
• -Interne Versionsnummer: 1.1
• +Juli 2019
• +Interne Versionsnummer: 2.0