• -Wirkstoff: Dronedaronum hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat 41,65 mg , Hypromellose (E464), Maisstärke, Crospovidon (E1202), Poloxamer 407, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E572), Macrogol 6000, Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).
• +Wirkstoff
• +Dronedaronum hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat 41,65 mg, Hypromellose (E464), Maisstärke, Crospovidon (E1202), Poloxamer 407, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E572), Macrogol 6000, Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).
• -Multaq ist angezeigt zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei klinisch stabilen Patienten mit nichtpermanentem Vorhofflimmern (VHF, paroxysmales oder persistierendes Vorhofflimmern) und um eine Senkung der Hospitalisierungsrate aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bei dieser Patientengruppe herbeizuführen.
• +Multaq ist angezeigt zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei klinisch stabilen Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern (VHF, paroxysmales oder persistierendes Vorhofflimmern) und um eine Senkung der Hospitalisierungsrate aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bei dieser Patientengruppe herbeizuführen.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Vor der Anwendung von Multaq muss die Behandlung mit Klasse-I- oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Quinidin, Disopyramid, Dofetilid, Sotalol, Amiodaron) abgesetzt werden. Die lange Plasmahalbwertszeit von Amiodaron und seine potenziell verlängerte Wirkdauer nach Absetzen der Medikation müssen bei der Umstellung auf Multaq in Betracht gezogen werden (siehe «Kontraindikationen»). Zum optimalen Zeitpunkt für eine Umstellung liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen.
• -Ältere Patienten
• -Eine grosse Anzahl von Patienten mit VHF (Vorhofflimmern) oder VFL (Vorhofflattern) nahmen an der klinischen Untersuchung von Multaq teil: Mehr als 4’500 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter, über 2’000 von ihnen waren 75 Jahre alt oder älter. Die Wirksamkeit und Sicherheit waren bei älteren Patienten ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und jüngeren Patienten vergleichbar. Bei Patienten über 75 Jahren mit Begleiterkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Vor der Anwendung von Multaq muss die Behandlung mit Klasse-I- oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Quinidin, Disopyramid, Dofetilid, Sotalol, Amiodaron) abgesetzt werden. Die lange Plasmahalbwertszeit von Amiodaron und seine potenziell verlängerte Wirkdauer nach Absetzen der Medikation müssen bei der Umstellung auf Multaq in Betracht gezogen werden (siehe «Kontraindikationen»). Zum optimalen Zeitpunkt für eine Umstellung liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• +Ältere Patienten:
• +Eine grosse Anzahl von Patienten mit VHF (Vorhofflimmern) oder VFL (Vorhofflattern) nahmen an der klinischen Untersuchung von Multaq teil: Mehr als 4 500 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter, über 2 000 von ihnen waren 75 Jahre alt oder älter. Die Wirksamkeit und Sicherheit waren bei älteren Patienten ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und jüngeren Patienten vergleichbar. Bei Patienten über 75 Jahren mit Begleiterkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Kinder und Jugendliche:
• +Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Atrio-ventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, kompletter Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfunktion, Sick-Sinus Syndrom, atriale Reizleitungsstörungen (ausser bei gleichzeitiger Verwendung eines Herzschrittmachers).
• -·Bradykardie <50 Schläge pro Minute (SpM).
• -·Permanentes Vorhofflimmern.
• -·Hämodynamischer instabiler Zustand.
• -·In der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Interstitielle Pneumopathie (einschliesslich Lungenfibrose).
• +·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe
• +·Atrio-ventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, kompletter Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfunktion, Sick-Sinus Syndrom, atriale Reizleitungsstörungen (ausser bei gleichzeitiger Verwendung eines Herzschrittmachers)
• +·Bradykardie < 50 Schläge pro Minute (SpM)
• +·Permanentes Vorhofflimmern
• +·Hämodynamischer instabiler Zustand
• +·In der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +·Interstitielle Pneumopathie (einschliesslich Lungenfibrose)
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin und Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -·Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und bestimmte orale Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika (siehe «Interaktionen»).
• -·QTc Intervall (Bazett) ≥500 ms.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin und Ritonavir (siehe «Interaktionen»)
• +·Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und bestimmte orale Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sowie Klasse-I- und –III-Antiarrhythmika (siehe «Interaktionen»)
• +·QTc Intervall (Bazett) ≥500 ms
• +·Schwere Leberfunktionsstörung
• +·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Eine klinische Studie an Patienten mit permanentem VHF (seit ≥6 Monaten oder unbekannter Dauer) und kardiovaskulären Risikofaktoren wurde aufgrund einer signifikant erhöhten Rate von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingter Hospitalisation in der Patientengruppe unter Dronedaron vorzeitig abgebrochen. Es wird empfohlen, in regelmässigen Abständen – mindestens alle 6 Monate – ein EKG durchzuführen. Wenn die Patienten ein permanentes VHF entwickeln, muss die Behandlung mit Multaq beendet werden.
• +Eine klinische Studie an Patienten mit permanentem VHF (seit ≥6 Monaten oder unbekannter Dauer) und kardiovaskulären Risikofaktoren wurde aufgrund einer signifikant erhöhten Rate von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingter Hospitalisation in der Patientengruppe unter Dronedaron vorzeitig abgebrochen. Es wird empfohlen, in regelmässigen Abständen - mindestens alle 6 Monate - ein EKG durchzuführen. Wenn die Patienten ein permanentes VHF entwickeln, muss die Behandlung mit Multaq beendet werden.
• -Besteht aufgrund klinischer Anzeichen oder der Laborwerte (ALAT >3-Fache des oberen Normwerts bzw. ansteigende Tendenz) der Verdacht auf eine Leberschädigung, sollte die Therapie unterbrochen werden. Diese Situation erfordert zusätzliche Abklärungen, die Überwachung des Patienten und eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion.
• +Besteht aufgrund klinischer Anzeichen oder der Laborwerte (ALAT > 3-Fache des oberen Normwerts bzw. ansteigende Tendenz) der Verdacht auf eine Leberschädigung, sollte die Therapie unterbrochen werden. Diese Situation erfordert zusätzliche Abklärungen, die Überwachung des Patienten und eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion.
• -Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung des QTc-Bazetts (ungefähr 10 ms) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschliesslich EKG, sind jedoch während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung des QTc-Bazetts (ungefähr 10 ms) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschliesslich EKG, sind jedoch während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden. (siehe «Kontraindikationen»).
• -Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/oder Elektrolytstörungen begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/ oder Elektrolytstörungen begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• -Frauen vor der Menopause, bei denen keine Hysterektomie oder Ovarektomie durchgeführt wurde, müssen während der Behandlung mit Multaq effektive Verhütungsmethoden anwenden. Dronedaron hat in Tierversuchen in den für die Behandlung von Menschen empfohlenen Dosierungen foetotoxisch gewirkt. Man muss also einer Frau im gebärfähigen Alter eine Verhütungsmethode vorschlagen, die sowohl zur Grunderkrankung als auch zum Lebensstil der Patientin passt (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Frauen vor der Menopause, bei denen keine Hysterektomie oder Ovarektomie durchgeführt wurde, müssen während der Behandlung mit Multaq effektive Verhütungsmethoden anwenden. Dronedaron hat in Tierversuchen in den für die Behandlung von Menschen empfohlenen Dosierungen foetotoxisch gewirkt. Man muss also einer Frau im gebärfähigen Alter eine Verhütungsmethode vorschlagen, die sowohl zur Grunderkrankung als auch zum Lebensstil der Patientin passt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Dronedaron hat kein signifikantes Potential CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 und CYP 2B6 zu hemmen.
• +Dronedaron hat kein signifikantes Potential, CYP 1A2, CYP2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 und CYP 2B6 zu hemmen.
• -Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, bestimmte orale Makrolid-Antibiotika, Terfenadin sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika sind aufgrund des potentiellen Risikos, Arrhythmien hervorzurufen, kontraindiziert.
• +Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, bestimmte orale Makrolid-Antibiotika, Terfenadin sowie Klasse-I- und –III-Antiarrhythmika sind aufgrund des potentiellen Risikos, Arrhythmien hervorzurufen, kontraindiziert.
• -Starke CYP 3A4 Inhibitoren
• -Die wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol als auch mit anderen CYP 3A4 Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Ciclosporin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate/schwache CYP 3A4 Inhibitoren: Calcium-Antagonisten
• -Calcium-Antagonisten sind Substrate und/oder schwache Inhibitoren von CYP 3A4. Diejenigen, die herzfrequenzsenkende Eigenschaften haben, können ausserdem auf pharmakodynamischer Ebene mit Multaq interagieren.
• -Die wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calcium-Antagonisten wird auch durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-Fache und Nisoldipin um das 1,5-Fache). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von Dronedaron und Calcium-Antagonisten mit herzfrequenzsenkender Eigenschaft ergab sich in klinischen Studien kein Anhalt für ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
• +Starke CYP-3A4-Inhibitoren
• +Die wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol als auch mit anderen CYP-3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Ciclosporin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Moderate/ schwache CYP-3A4-Inhibitoren: Calcium-Antagonisten
• +Calcium-Antagonisten sind Substrate und/ oder schwache Inhibitoren von CYP 3A4. Diejenigen, die herzfrequenzsenkende Eigenschaften haben, können ausserdem auf pharmakodynamischer Ebene mit Multaq interagieren.
• +Die wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calcium-Antagonisten wird auch durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-fache und Nisoldipin um das 1,5-fache). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von Dronedaron und Calcium-Antagonisten mit herzfrequenzsenkender Eigenschaft ergab sich in klinischen Studien kein Anhalt für ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
• -CYP 3A4 Induktoren
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80% ohne grosse Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP 3A4 Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
• +CYP-3A4-Induktoren
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80 % ohne grosse Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP-3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
• -Statine als Substrate für CYP 3A4 und/oder P-Glykoprotein
• +·Statine als Substrate für CYP 3A4 und/ oder P-Glykoprotein
• -Calcium-Antagonisten
• +·Calcium-Antagonisten
• -Sirolimus, Tacrolimus
• +·Sirolimus, Tacrolimus
• -Orale Kontrazeptiva
• +·Orale Kontrazeptiva
• -Betablocker
• -Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP 2D6 metabolisiert werden. Ausserdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potential, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Metoprolol-Exposition um das 1,6-Fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-Fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen schwachen und starken CYP 2D6-Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
• +·Betablocker
• +Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP 2D6 metabolisiert werden. Ausserdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potential, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Metoprolol-Exposition um das 1,6-fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen schwachen und starken CYP 2D6-Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
• -Antidepressiva
• +·Antidepressiva
• -Digoxin
• -Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Ausserdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potential mit Dronedaron zu interagieren. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/oder gastrointestinale Störungen beobachtet.
• +·Digoxin
• +Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Ausserdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potential mit Dronedaron zu interagieren. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/ oder gastrointestinale Störungen beobachtet.
• -Dabigatran
• -Die Dabigatran-Exposition ist bei gleichzeitiger Gabe mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) um das 1,7- bis 2-Fache erhöht. Es wurde keinerlei Wirkung von Dronedaron auf die renale Clearance von Dabigatran beobachtet. Es liegen keine klinische Daten über die gleichzeitige Gabe dieser Medikamente bei Patienten mit VHF vor. Diese Kombination wird nicht empfohlen.
• -Andere P-gp-Substrate
• +·Dabigatran
• +Dronedaron kann die Dabigatran-Exposition durch Hemmung von P-gp erhöhen. Daher wird empfohlen, bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen vorzunehmen. Die Dabigatran-Exposition 150 mg einmal täglich ist bei gleichzeitiger Gabe mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) um das 1,7- bis 2-fache erhöht. Eine retrospektive Kohortenstudie in den Vereinigten Staaten (USA) ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Dronedaron bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) im Vergleich zur Anwendung von Dabigatran allein nicht zu einem erhöhten Risiko für Blutungen mit stationärer Behandlungspflicht führte. Bei den gleichzeitig mit Dabigatran und Dronedaron behandelten Patienten wurde ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran wird nicht empfohlen.
• +·Andere P-gp-Substrate
• -Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
• -Es werden Kontrollen des INR-Werts empfohlen, insbesondere in den ersten 1–2 Wochen zu Beginn der Behandlung mit Dronedaron.
• +Interaktion mit CYP3A4- und P-gp-Substraten
• +Dronedaron kann durch Hemmung von P-gp oder CYP3A4 die Exposition gegenüber Faktor-Xa-Inhibitoren erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen erforderlich. Eine Dosisreduktion gemäss den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation sollte in Betracht gezogen werden.
• +·Faktor-Xa-Inhibitoren:
• +Rivaroxaban
• +Dronedaron kann die Rivaroxaban-Exposition erhöhen, daher kann eine gleichzeitige Anwendung das Blutungsrisiko erhöhen.
• +Apixaban
• +Dronedaron kann die Apixaban-Exposition erhöhen. Dennoch ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Wirkstoffen, die keine starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp sind, wie Dronedaron, gemäss der Fachinformation keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Edoxaban
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron 400 mg einmal täglich über 7 Tage mit einer Einzeldosis Edoxaban 60 mg an Tag 5 führte zu einer Erhöhung der AUC um 85% und der Cmax um 46 %. Die Dosis Edoxaban muss gemäss den Empfehlungen der Fachinformation von Edoxaban reduziert werden.
• +Interaktion mit Warfarin und Losartan (CYP2C9-Substrate)
• +·Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
• +Es werden Kontrollen des INR-Werts empfohlen, insbesondere in den ersten 1-2 Wochen zu Beginn der Behandlung mit Dronedaron.
• -Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)
• +·Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)
• -Interaktionen mit Theophyllin (CYP 1A2-Substrat)
• +Interaktionen mit Theophyllin (CYP-1A2-Substrat)
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dronedaron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (Teratogenität bei der Ratte) (siehe «Präklinische Daten»). Dronedaron ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dronedaron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (Teratogenität bei der Ratte) (siehe «Präklinische Daten»). Dronedaron ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).
• -Das Sicherheitsprofil von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) oder Vorhofflattern (VFL) basiert auf fünf placebokontrollierten Studien: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO und DAFNE. Insgesamt wurden 6’285 Patienten randomisiert und behandelt; 3’282 Patienten erhielten Dronedaron 400 mg zweimal täglich und 2’875 erhielten Placebo.
• +Das Sicherheitsprofil von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) oder Vorhofflattern (VFL) basiert auf fünf placebokontrollierten Studien: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO und DAFNE. Insgesamt wurden 6 285 Patienten randomisiert und behandelt; 3 282 Patienten erhielten Dronedaron 400 mg zweimal täglich und 2 875 erhielten Placebo.
• -In klinischen Studien brachen 11,8% der mit Dronedaron behandelten Patienten und 7,7% der mit Placebo behandelten Patienten vorzeitig aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung mit Multaq waren gastrointestinale Störungen (3,2% der Patienten versus 1,8% in der Placebo-Gruppe).
• +In klinischen Studien brachen 11,8 % der mit Dronedaron behandelten Patienten und 7,7 % der mit Placebo behandelten Patienten vorzeitig aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung mit Multaq waren gastrointestinale Störungen (3,2 % der Patienten versus 1,8 % in der Placebo-Gruppe).
• -Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Herzinsuffizienz. In den fünf placebokontrollierten Studien war. die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in der Dronedaron-Gruppe vergleichbar mit der in der Placebo-Gruppe (sehr häufig, 11,2% vs. 10,9%). Diese Häufigkeit sollte vor dem Hintergrund eines grundlegend erhöhten Auftretens einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit VHF betrachtet werden. Fälle von Herzinsuffizienz wurden ebenfalls nach der Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Sehr häufig: Herzinsuffizienz. In den fünf placebokontrollierten Studien war die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in der Dronedaron-Gruppe vergleichbar mit der in der Placebo-Gruppe (sehr häufig, 11,2 % vs. 10,9 %). Diese Häufigkeit sollte vor dem Hintergrund eines grundlegend erhöhten Auftretens einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit VHF betrachtet werden.
• +Fälle von Herzinsuffizienz wurden ebenfalls nach der Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Selten: Vorhofflattern mit aurikulär-ventrikulärer Assoziation im Verhältnis 1:1.
• +Selten: Vorhofflattern mit aurikulär-ventrikulärer Assoziation im Verhältnis 1:1
• -Des Weiteren treten folgende Labor- und EKG-Befunde sehr häufig (>1/10) auf unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich:
• -·Plasmakreatininspiegel um ≥10% erhöht, fünf Tage nach Behandlungsbeginn.
• -·QTc Bazett Intervall ist verlängert (>450 ms bei Männern, >470 ms bei Frauen).
• +Des Weiteren treten folgende Labor- und EKG-Befunde sehr häufig (> 1/10) auf unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich:
• +·Plasmakreatininspiegel um ≥10% erhöht, fünf Tage nach Behandlungsbeginn
• +·QTc Bazett Intervall ist verlängert (> 450 ms bei Männern, > 470 ms bei Frauen).
• -Es ist nicht bekannt, ob Dronedaron und/oder seine Metaboliten mit Hilfe von Dialyse entfernt werden können (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration).
• +Es ist nicht bekannt, ob Dronedaron und/ oder seine Metaboliten mit Hilfe von Dialyse entfernt werden können (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration).
• -ATC-Code: C01BD07
• +ATC-Code
• +C01BD07
• -In Tiermodellen reduziert Dronedaron die Herzfrequenz. Es verlängert die Wenckebach-Periodizität und AH-, PQ- und QT-Intervalle, ist aber ohne merklichen Effekt oder verlängert die QTc-, HV- und QRS-Intervalle nur wenig. Es steigert die effektive Refraktärzeit (ERZ) des Atriums und des AV-Knotens; die ERZ des Ventrikels wurde geringfügig verlängert mit einer minimalen «Reverse-use Dependency».
• +In Tiermodellen reduziert Dronedaron die Herzfrequenz. Es verlängert die Wenckebach-Periodizität und AH-, PQ- und QT-Intervalle, ist aber ohne merklichen Effekt oder verlängert die QTc-, HV- und QRS-Intervalle nur wenig. Es steigert die effektive Refraktärzeit (ERZ) des Atriums und des AV-Knotens; die ERZ des Ventrikels wurde geringfügig verlängert mit einer minimalen ‚ Reverse-use Dependency.
• -Die Patienten mussten zumindest einen Risikofaktor (Alter, Hypertonie, Diabetes, vorheriges zerebrovaskuläres Ereignis, Durchmesser des linken Atriums ≥50 mm oder LVEF <0,40) sowie dokumentierte Belege von VHF/VFL und Sinusrhythmus während der letzten 6 Monate aufweisen. Patienten konnten sich im VHF/VFL oder nach spontaner oder medizinischer Konversion jeglicher Methode im Sinusrhythmus befinden.
• -Viertausend sechshundert achtundzwanzig (4’628) Patienten wurden randomisiert und wurden bis zu maximal 30 Monaten (Follow-up im Mittel: 22 Monate) entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (2’301 Patienten) oder Placebo (2’327 Patienten) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt. Letztere schloss Betablocker (71%), ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (69%), Digitalis (14%), Calcium-Antagonisten (14%), Statine (39%), orale Antikoagulanzien (60%), dauerhafte Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (5%) und/oder Diurektia (54%) ein.
• +Die Patienten mussten zumindest einen Risikofaktor (Alter, Hypertonie, Diabetes, vorheriges zerebrovaskuläres Ereignis, Durchmesser des linken Atriums ≥50 mm oder LVEF < 0,40) sowie dokumentierte Belege von VHF/ VFL und Sinusrhythmus während der letzten 6 Monate aufweisen. Patienten konnten sich im VHF/ VFL oder nach spontaner oder medizinischer Konversion jeglicher Methode im Sinusrhythmus befinden.
• +Viertausend sechshundert achtundzwanzig (4 628) Patienten wurden randomisiert und wurden bis zu maximal 30 Monaten (Follow-up im Mittel: 22 Monate) entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (2 301 Patienten) oder Placebo (2 327 Patienten) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt. Letztere schloss Betablocker (71%), ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (69%), Digitalis (14%), Calcium-Antagonisten (14%), Statine (39%), orale Antikoagulanzien (60%), dauerhafte Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (5%) und/ oder Diurektia (54%) ein.
• -Ein Grossteil wies eine Hypertonie (86%) und eine strukturelle Herzerkrankung (60%) auf (dies schliesst die koronare Herzkrankheit: 30%, kongestive Herzinsuffizienz: 30%, linksventrikuläre Dysfunktion mit LVEF <45%: 12% ein). 25% hatten Vorhofflimmern zum Zeitpunkt des Einschlusses.
• -Dronedaron verringerte das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache um 24,2% im Vergleich zu Placebo (p= 2× 10–8).
• +Ein Grossteil wies eine Hypertonie (86%) und eine strukturelle Herzerkrankung (60%) auf (dies schliesst die koronare Herzkrankheit: 30%, kongestive Herzinsuffizienz: 30%, linksventrikuläre Dysfunktion mit LVEF < 45%: 12% ein). 25% hatten Vorhofflimmern zum Zeitpunkt des Einschlusses.
• +Dronedaron verringerte das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache um 24,2% im Vergleich zu Placebo (p = 2 x 10-8).
• -Abbildung 1
• -Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier, von der Randomisierung bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursache oder Tod jeglicher Ursache.
• +Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier, von der Randomisierung bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursache oder Tod jeglicher Ursache
• -Abbildung 2
• -Schätzer für das relative Risiko (Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) für die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache bezogen auf ausgewählte Basischarakteristika mit 95% Konfidenzintervallen (KI).
• +Abbildung 2 – Schätzer für das relative Risiko (Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) für die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache bezogen auf ausgewählte Basischarakteristika mit 95% Konfidenzintervallen (KI)
• -(a) Bestimmt mit dem Cox-Regressionsmodell.
• -(b) P-Werte zum Test auf Interaktion zwischen Basischarakteristika und Behandlung basierend auf dem Cox-Regressionsmodell.
• -(c) Calcium-Antagonisten mit Herzfrequenz senkendem Effekt, beschränkt auf Diltiazem, Verapamil und Bepridil.
• -Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Häufigkeit kardiovaskulärer Hospitalisierung mit einer Risikoreduzierung von 25,5% (p= 9× 10–9) erzielt.
• -Zwar steht die Senkung der Hospitalisierungen wegen VHF im Vordergrund; Dronedaron senkt aber mit 14,5% auch signifikant im Vergleich zu Pacebo (p= 0,0162) das Risiko erstmaliger kardiovaskulär bedingter, aber nicht VHF/VFL-bedingter Hospitalisierung.
• -Die Dronedaron-Gruppe zeigte ausserdem eine niedrigere Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz (3,4% gegenüber 4,0% [Placebo]), Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris (2,1% gegenüber 2,6% [Placebo]) sowie einer TIA oder eines zerebrovaskulären Ereignisses (1,2% gegenüber 1,5% [Placebo]).
• -Die Hospitalisierungsraten wegen ausgeprägter Blutung (0,9% gegenüber 1% [Placebo]), Synkope (0,9% gegenüber 1% [Placebo]) oder ventrikulärer Arrhythmie (einschliesslich Extrasystolen, Tachykardie, Fibrillation und anderer ventrikulärer Arrhythmien) (0,4% gegenüber 0,3% [Placebo]) waren in beiden Gruppen ähnlich.
• -Ausserdem lag die im Hospitalisierungsdauer unter Dronedaron unter der Dauer bei Gabe von Placebo (9’995 Behandlungstage gegenüber 13’986 [Placebo]); vor allem die intensivmedizinischen/kardiologischen Behandlungstage wegen kardiovaskulärer Probleme wurden deutlich reduziert (47%).
• -In der Dronedaron-Gruppe 400 mg zweimal täglich traten weniger Todesfälle auf (n= 116 gegenüber 139 [Placebo], was einer Risikosenkung von 15,6%, p= 0,176 entspricht). Das Risiko, an kardiovaskulärer Ursache zu versterben war um 30,2% gesenkt (p= 0,025; 2,8% gegenüber 4,0% [Placebo]). Hauptursache dieser Beobachtung war das um 59,5% gesenkte Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben (p= 0,0031; 0,6% gegenüber 1,5% [Placebo]) sowie das um 38,3% gesenkte Risiko, im Rahmen eines zerebrovaskulären Ereignisses zu versterben (p= 0,2021; 0,5% gegenüber 0,8% [Placebo]).
• +a Bestimmt mit dem Cox-Regressionsmodell
• +b P-Werte zum Test auf Interaktion zwischen Basischarakteristika und Behandlung basierend auf dem Cox-Regressionsmodell.
• +c Calcium-Antagonisten mit Herzfrequenz senkendem Effekt, beschränkt auf Diltiazem, Verapamil und Bepridil.
• +Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Häufigkeit kardiovaskulärer Hospitalisierung mit einer Risikoreduzierung von 25,5% (p = 9 x 10-9) erzielt.
• +Zwar steht die Senkung der Hospitalisierungen wegen VHF im Vordergrund; Dronedaron senkt aber mit 14,5% auch signifikant im Vergleich zu Pacebo (p=0,0162) das Risiko erstmaliger kardiovaskulär bedingter, aber nicht VHF/ VFL- bedingter Hospitalisierung.
• +Die Dronedaron-Gruppe zeigte ausserdem eine niedrigere Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz [3,4% gegenüber 4,0% (Placebo)], Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris [2,1% gegenüber 2,6% (Placebo)] sowie einer TIA oder eines zerebrovaskulären Ereignisses [1,2% gegenüber 1,5% (Placebo)].
• +Die Hospitalisierungsraten wegen ausgeprägter Blutung [0,9% gegenüber 1% (Placebo)], Synkope [0,9% gegenüber 1% (Placebo)] oder ventrikulärer Arrhythmie (einschliesslich Extrasystolen, Tachykardie, Fibrillation und anderer ventrikulärer Arrhythmien) [0,4% gegenüber 0,3% (Placebo)] waren in beiden Gruppen ähnlich.
• +Ausserdem lag die im Hospitalisierungsdauer unter Dronedaron unter der Dauer bei Gabe von Placebo [9 995 Behandlungstage gegenüber 13 986 (Placebo)]; vor allem die intensivmedizinischen/ kardiologischen Behandlungstage wegen kardiovaskulärer Probleme wurden deutlich reduziert (47%).
• +In der Dronedaron-Gruppe 400 mg zweimal täglich traten weniger Todesfälle auf [n = 116 gegenüber 139 (Placebo), was einer Risikosenkung von 15.6%, p = 0,176 entspricht]. Das Risiko, an kardiovaskulärer Ursache zu versterben war um 30.2% gesenkt [p = 0,025; 2,8% gegenüber 4,0% (Placebo)]. Hauptursache dieser Beobachtung war das um 59,5% gesenkte Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben [p = 0,0031; 0,6% gegenüber 1,5% (Placebo)] sowie das um 38,3% gesenkte Risiko, im Rahmen eines zerebrovaskulären Ereignisses zu versterben [p = 0,2021; 0,5% gegenüber 0,8% (Placebo)].
• -Abbildung 3
• -Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier; von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursache während der Studie.
• +Abbildung 3 - Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier; von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursache während der Studie
• -Abbildung 4
• -Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier der Fälle von plötzlichem Herztod während der Studie.
• +Abbildung 4 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier der Fälle von plötzlichem Herztod während der Studie
• -(Cumulative incidence = Kumulative Inzidenz; Months = Monate)
• -In EURIDIS und ADONIS wurden insgesamt 1’237 Patienten mit einer vorherigen VHF- oder VFL-Episode für eine ambulante Behandlung randomisiert und entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (n= 828) oder Placebo (n= 409) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt (einschliesslich oraler Antikoagulanzien, Betablockern, ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern, Diuretika, Statinen, Digitalis und Calcium-Antagonisten). Die Patienten hatten mindestens eine durch EKG nachgewiesene VHF- oder VFL-Episode während der letzten 3 Monate, waren seit mindestens einer Stunde im Sinusrhythmus und wurden über die nächsten 12 Monate beobachtet.
• +In EURIDIS und ADONIS wurden insgesamt 1 237 Patienten mit einer vorherigen VHF- oder VFL-Episode für eine ambulante Behandlung randomisiert und entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (n = 828) oder Placebo (n = 409) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt (einschliesslich oraler Antikoagulanzien, Betablockern, ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern, Diuretika, Statinen, Digitalis und Calcium-Antagonisten). Die Patienten hatten mindestens eine durch EKG nachgewiesene VHF- oder VFL-Episode während der letzten 3 Monate, waren seit mindestens einer Stunde im Sinusrhythmus und wurden über die nächsten 12 Monate beobachtet.
• -Sowohl in den gepoolten Daten aus EURIDIS und ADONIS als auch in den einzelnen Studien selbst verzögerte Dronedaron durchgängig die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF/VFL (primärer Endpunkt). Im Vergleich zu Placebo senkte Dronedaron das Risiko des ersten Wiederauftretens von VHF/VFL während der 12-monatigen Studiendauer um 25,5% (p= 0,00007). Die durchschnittliche Zeit (Median) von der Randomisierung bis zum ersten Wiederauftreten von VHF oder VFL waren 116 Tage, d.h. 2,2-fach länger als in der Placebo-Gruppe (53 Tage). Die Mehrzahl (60%) der ersten Rückfälle waren klinisch symptomatisch. Unter Dronedaron verlängerte sich in beiden Studien ebenfalls der Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Wiederauftreten von VHF oder VFL (p= 0,0003). Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich lag der Anteil an Patienten, bei denen nach einem Jahr noch kein symptomatisches Wiederauftreten von VHF oder VFL zu verzeichnen war bei 62,3%.
• -Bei DAFNE wurde vor der Kardioversion mit Dronedaron begonnen; das Wiederauftreten von VHF, welches durch transtelefonisches elektokardiographisches 12-Kanal-Monitoring (TTEM) diagnostiziert wurde, lag für Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei 60 Tagen gegenüber 5 Tagen in der Placebo-Gruppe. Dronedaron 400 mg zweimal täglich senkte das Risiko für Wiederauftreten von VHF während der 6-monatigen Studienzeit im Vergleich zu den Ergebnissen unter Placebo um 55% (p= 0,001).
• +Sowohl in den gepoolten Daten aus EURIDIS und ADONIS als auch in den einzelnen Studien selbst verzögerte Dronedaron durchgängig die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF/ VFL (primärer Endpunkt). Im Vergleich zu Placebo senkte Dronedaron das Risiko des ersten Wiederauftretens von VHF/ VFL während der 12-monatigen Studiendauer um 25,5% (p = 0.00007). Die durchschnittliche Zeit (Median) von der Randomisierung bis zum ersten Wiederauftreten von VHF oder VFL waren 116 Tage, d.h. 2,2-fach länger als in der Placebo-Gruppe (53 Tage). Die Mehrzahl (60%) der ersten Rückfälle waren klinisch symptomatisch. Unter Dronedaron verlängerte sich in beiden Studien ebenfalls der Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Wiederauftreten von VHF oder VFL (p = 0.0003). Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich lag der Anteil an Patienten, bei denen nach einem Jahr noch kein symptomatisches Wiederauftreten von VHF oder VFL zu verzeichnen war bei 62,3%.
• +Bei DAFNE wurde vor der Kardioversion mit Dronedaron begonnen; das Wiederauftreten von VHF, welches durch transtelefonisches elektokardiographisches 12-Kanal-Monitoring (TTEM) diagnostiziert wurde, lag für Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei 60 Tagen gegenüber 5 Tagen in der Placebo-Gruppe. Dronedaron 400 mg zweimal täglich senkte das Risiko für Wiederauftreten von VHF während der 6-monatigen Studienzeit im Vergleich zu den Ergebnissen unter Placebo um 55% (p = 0,001).
• -Patienten, die kurz zuvor wegen symptomatischer Herzinsuffizienz und schwerer, systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion (Motilitätsindex der Wand ≤1,2) hospitalisiert worden waren, wurden randomisiert und erhielten entweder Multaq 400 mg zweimal täglich oder ein adäquates Placebo; primärer Studienendpunkt waren Tod jeglicher Ursache und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Nach Rekrutierung von 627 der zunächst 1’000 vorgesehenen Patienten (310 in der Dronedaron- bzw. 317 in der Placebo-Gruppe) und einem mittleren Follow-up (Median) von 63 Tagen wurde die Studie wegen der höheren Mortalitätsrate in der Dronedaron-Gruppe abgebrochen.
• -25 Patienten der Dronedaron-Gruppe (8,1%) verstarben; in der Placebo-Gruppe waren es 12 (3,8%), (RR 2,13; KI 95%: 1,07 bis 4,25; p= 0,027). Hauptsächliche Todesursache war die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Ausserdem wurden in der Dronedaron-Gruppe auch viele Hospitalisierungen aus kardiovaskulärer Gründen nötig (71 gegenüber 51 unter Placebo) (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Patientenpopulationen, die für die ANDROMEDA und ATHENA Studien rekrutiert wurden waren signifikant unterschiedlich. Patienten der ANDROMEDA Studie litten unter relativ schwerer Herzinsuffizienz und waren schon wegen Verschlechterung der Symptome ihrer Herzinsuffizienz, vor allem wegen Dyspnoe, hospitalisiert oder fachärztlich vorgestellt worden. Ihr klinischer Zustand hatte sich evtl. zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie gebessert; im Weiteren waren sie aber durch den Verlauf ihrer Dekompensation charakterisiert. Patienten der ANDROMEDA-Studie waren hauptsächlich in den Stadien NYHA II (40%) und III (57%); nur 38% wiesen in der Vorgeschichte ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (VHF/VFL) auf (25% hatten VHF zum Zeitpunkt der Randomisierung). Auf der anderen Seite hatten in der ATHENA-Studie 71% der Patienten keine Herzinsuffizienz, 25% der Teilnehmer waren dem NYHA-Stadium I oder II zuzuordnen und nur 4% dem Stadium NYHA III. Hier hatten alle Patienten VHF/VFL in der Anamnese.
• +Patienten, die kurz zuvor wegen symptomatischer Herzinsuffizienz und schwerer, systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion (Motilitätsindex der Wand ≤1,2) hospitalisiert worden waren, wurden randomisiert und erhielten entweder Multaq 400 mg zweimal täglich oder ein adäquates Placebo; primärer Studienendpunkt waren Tod jeglicher Ursache und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Nach Rekrutierung von 627 der zunächst 1000 vorgesehenen Patienten (310 in der Dronedaron- bzw. 317 in der Placebo-Gruppe) und einem mittleren Follow-up (Median) von 63 Tagen wurde die Studie wegen der höheren Mortalitätsrate in der Dronedaron-Gruppe abgebrochen.
• +25 Patienten der Dronedaron-Gruppe (8,1 %) verstarben; in der Placebo-Gruppe waren es 12 (3,8 %), (RR 2,13; KI 95 %: 1,07 bis 4,25; p = 0,027). Hauptsächliche Todesursache war die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Ausserdem wurden in der Dronedaron-Gruppe auch viele Hospitalisierungen aus kardiovaskulärer Gründen nötig (71 gegenüber 51 unter Placebo) [siehe «Kontraindikationen»].
• +Die Patientenpopulationen, die für die ANDROMEDA und ATHENA Studien rekrutiert wurden waren signifikant unterschiedlich. Patienten der ANDROMEDA Studie litten unter relativ schwerer Herzinsuffizienz und waren schon wegen Verschlechterung der Symptome ihrer Herzinsuffizienz, vor allem wegen Dyspnoe, hospitalisiert oder fachärztlich vorgestellt worden. Ihr klinischer Zustand hatte sich evtl. zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie gebessert; im Weiteren waren sie aber durch den Verlauf ihrer Dekompensation charakterisiert. Patienten der ANDROMEDA-Studie waren hauptsächlich in den Stadien NYHA II (40 %) und III (57 %); nur 38 % wiesen in der Vorgeschichte ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (VHF/ VFL) auf (25 % hatten VHF zum Zeitpunkt der Randomisierung). Auf der anderen Seite hatten in der ATHENA-Studie 71 % der Patienten keine Herzinsuffizienz, 25 % der Teilnehmer waren dem NYHA-Stadium I oder II zuzuordnen und nur 4 % dem Stadium NYHA III. Hier hatten alle Patienten VHF/ VFL in der Anamnese.
• -Die PALLAS-Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des klinischen Nutzens von Dronedaron (400 mg zweimal täglich) zusätzlich zur Standarttherapie bei Patienten mit permanentem VHF und Kardiovaskulären Risikofaktoren (ca. 68% der Patienten zeigten eine Herzinsuffizienz, 41% eine koronare Herzkrankheit, 28% ein zurückliegendes zerebrovaskuläres Ereignis oder einen vorübergehenden ischämischen Insult, 21% einen linksventrikulären systolischen Ausstoss von ≤40% und 18% der Patienten im Alter von ≥75 Jahren litten an Diabetes und Hypertonie). Die Studie musste nach der Randomisierung von 3’236 Patienten aufgrund eines signifikant erhöhten Auftretens von Herzinsuffizienz (HR 2,16: 1,57–2,98), Schlaganfall (HR 2,32: 1,11–4,88) und kardiovaskulär bedingtem Tod (HR 2,11: 1,00–4,49) in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• +Die PALLAS-Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des klinischen Nutzens von Dronedaron (400 mg zweimal täglich) zusätzlich zur Standarttherapie bei Patienten mit permanentem VHF und Kardiovaskulären Risikofaktoren (ca. 68 % der Patienten zeigten eine Herzinsuffizienz, 41 % eine koronare Herzkrankheit, 28 % ein zurückliegendes zerebrovaskuläres Ereignis oder einen vorübergehenden ischämischen Insult, 21 % einen linksventrikulären systolischen Ausstoss von ≤40 % und 18 % der Patienten im Alter von ≥75 Jahren litten an Diabetes und Hypertonie). Die Studie musste nach der Randomisierung von 3 236 Patienten aufgrund eines signifikant erhöhten Auftretens von Herzinsuffizienz (HR 2,16: 1,57 – 2,98), Schlaganfall (HR 2,32: 1,11 – 4,88) und kardiovaskulär bedingtem Tod (HR 2,11: 1,00 – 4,49) in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• -Dronedaron wird, mit der Mahlzeit eingenommen, gut resorbiert (mindestens 70%). Aufgrund des First-pass-Effekts beträgt jedoch die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15% (zusammen mit Mahlzeiten eingenommen). Mit der Mahlzeit eingenommen steigt die Bioverfügbarkeit um einen durchschnittlichen Faktor von 2 bis 4. Nach oraler Gabe mit der Mahlzeit wird die höchste Plasmakonzentration von Dronedaron und seinem hauptsächlichen, zirkulierenden, aktiven Metaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe von 400 mg zweimal täglich, wird der Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Tagen Behandlungsdauer erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis von Dronedaron reicht von 2,6 bis 4,5. Der Mittelwert Cmax von Dronedaron beträgt im Steady-State 84–147 ng/ml und die Exposition gegenüber dem hauptsächlichen N-Debutyl-Metaboliten ist vergleichbar mit jener gegenüber der Ausgangsverbindung. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten weicht leicht von der Dosis-Proportionalität ab: Eine Verdopplung der Dosierung ergibt ungefähr eine 2,5- bis 3,0-fache Steigerung hinsichtlich Cmax und AUC.
• +Dronedaron wird, mit der Mahlzeit eingenommen, gut resorbiert (mindestens 70%). Aufgrund des First-pass-Effekts beträgt jedoch die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15% (zusammen mit Mahlzeiten eingenommen). Mit der Mahlzeit eingenommen steigt die Bioverfügbarkeit um einen durchschnittlichen Faktor von 2 bis 4. Nach oraler Gabe mit der Mahlzeit wird die höchste Plasmakonzentration von Dronedaron und seinem hauptsächlichen, zirkulierenden, aktiven Metaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe von 400 mg zweimal täglich, wird der Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Tagen Behandlungsdauer erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis von Dronedaron reicht von 2,6 bis 4,5. Der Mittelwert Cmax von Dronedaron beträgt im Steady-State 84-147 ng/ml und die Exposition gegenüber dem hauptsächlichen N-Debutyl-Metaboliten ist vergleichbar mit jener gegenüber der Ausgangsverbindung. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten weicht leicht von der Dosis-Proportionalität ab: Eine Verdopplung der Dosierung ergibt ungefähr eine 2,5- bis 3,0-fache Steigerung hinsichtlich Cmax und AUC.
• -Die in-vitro Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten beträgt >98% und kann nicht gesättigt werden. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Gabe (i.v.) reicht das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 1’200 bis 1’400 l.
• +Die in-vitro Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten beträgt >98% und kann nicht gesättigt werden. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Gabe (i.v.) reicht das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 1200 bis 1400 l.
• -Dronedaron wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP 3A4 (siehe «Interaktionen»). Der Hauptstoffwechselweg schliesst eine N-Debutylierung ein, um den hauptsächlichen zirkulierenden, aktiven Metaboliten zu bilden, gefolgt von Oxidation, oxidativer Desaminierung, wobei sich der inaktive Propionsäure-Metabolit bildet, gefolgt von Oxidation und direkter Oxidation. Monoaminoxydasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Dronedaron-Metaboliten bei. Der N-Debutyl-Metabolit ist pharmakodynamisch aktiv, ist aber um das 3- bis 10-Fache geringer wirksam als Dronedaron.
• +Dronedaron wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP 3A4 (siehe «Interaktionen»). Der Hauptstoffwechselweg schliesst eine N-Debutylierung ein, um den hauptsächlichen zirkulierenden, aktiven Metaboliten zu bilden, gefolgt von Oxidation, oxidativer Desaminierung, wobei sich der inaktive Propionsäure-Metabolit bildet, gefolgt von Oxidation und direkter Oxidation. Monoaminoxydasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Dronedaron-Metaboliten bei. Der N-Debutyl-Metabolit ist pharmakodynamisch aktiv, ist aber um das 3- bis 10-fache geringer wirksam als Dronedaron.
• -Nach oraler Gabe werden ungefähr 6% der markierten Dosis über den Urin hauptsächlich als Metabolite ausgeschieden (es wird keine unveränderte Verbindung über den Urin ausgeschieden) und 84% werden hauptsächlich als Metabolite über die Fäzes ausgeschieden. Nach i.v.-Gabe variiert die Plasmaclearance von Dronedaron von 130 bis 150 l/h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Dronedaron liegt bei 25–30 Stunden und die seines N-Debutyl-Metaboliten bei ungefähr 20–25 Stunden. Bei Patienten sind Dronedaron und sein Metabolit innerhalb von 2 Wochen nach der Beendigung einer Behandlung mit zweimal täglich 400 mg komplett aus dem Plasma eliminiert.
• +Nach oraler Gabe werden ungefähr 6% der markierten Dosis über den Urin hauptsächlich als Metabolite ausgeschieden (es wird keine unveränderte Verbindung über den Urin ausgeschieden) und 84% werden hauptsächlich als Metabolite über die Fäzes ausgeschieden. Nach i.v.-Gabe variiert die Plasmaclearance von Dronedaron von 130 bis 150 l/h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Dronedaron liegt bei 25–30 Stunden und die seines N-Debutyl-Metaboliten bei ungefähr 20-25 Stunden. Bei Patienten sind Dronedaron und sein Metabolit innerhalb von 2 Wochen nach der Beendigung einer Behandlung mit zweimal täglich 400 mg komplett aus dem Plasma eliminiert.
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Gesamt-Dronedaron und nichtgebundenem Dronedaron um das 1,3 bzw. 2-Fache erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist allerdings um den Faktor 1,6 bis 1,9 erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Gesamt-Dronedaron und nichtgebundenem Dronedaron um das 1,3 bzw. 2-fache erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist allerdings um den Faktor 1,6 bis 1,9 erniedrigt (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• -An den Untersuchungen nahmen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion teil. Da Dronedaron nur zu sehr geringem Masse renal ausgeschieden wird, konnten bei diesen Patienten keine pharmakokinetischen Veränderungen festgestellt werden, auch nicht bei solchen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +An den Untersuchungen nahmen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion teil. Da Dronedaron nur zu sehr geringem Masse renal ausgeschieden wird, konnten bei diesen Patienten keine pharmakokinetischen Veränderungen festgestellt werden, auch nicht bei solchen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• -In der Originalverpackung bei 15–30 °C lagern.
• +In der Originalverpackung bei 15-30°C lagern.
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Juli 2019.
• +September 2020