• -Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3–10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48–96 h. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 h. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Intervalltherapie mit 30–60 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• +Intervalltherapie mit 30-60 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• -Ferner ist die Entscheidung, welche Höchstdosis beim einzelnen Patienten zu vertreten ist, abhängig von vorangegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell kardiotoxischen Substanzen wie andere Anthracycline, Antracendione oder Cyclophosphamid.
• +Ferner ist die Entscheidung, welche Höchstdosis beim einzelnen Patienten zu vertreten ist, abhängig von vorangegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen wie andere Anthracycline, Antracendione oder Cyclophosphamid.
• -Dosisanpassung auf Grund der Toxizität
• +Dosisanpassung aufgrund der Toxizität
• -4000–5000 100'000–150'000 75%
• -3000–4000 75'000–100'000 50%
• -2000–3000 50'000–75'000 25%
• -Unter 2000 Unter 50'000 0%
• +4000-5000 100'000-150'000 75%
• +3000-4000 75'000-100'000 50%
• +2000-3000 50'000-75'000 25%
• +unter 2000 Unter 50'000 0%
• -·Langzeitinfusion über 48–96 h von 60 mg/m² Körperoberfläche.
• -·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5–15 mg/m²; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
• +·Langzeitinfusion über 48-96 h von 60 mg/m² Körperoberfläche.
• +·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m²; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
• -Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51–81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr <10 ml/min.) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kr <10 ml/min.) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -·Bestehende Knochenmarksdepression.
• -·Stark eingeschränkte Leberfunktion.
• -·Schwere Herzinsuffizienz.
• -·Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.
• -·Akute entzündliche Myokarderkrankungen.
• -·Schwere Arrhythmien.
• -·Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen.
• -·Floride Infektionen.
• -·Schwangerschaft, Stillzeit.
• -·Hämaturie.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Bestehende Knochenmarksdepression.
• +Stark eingeschränkte Leberfunktion.
• +Schwere Herzinsuffizienz.
• +Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.
• +Akute entzündliche Myokarderkrankungen.
• +Schwere Arrhythmien.
• +Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen.
• +Floride Infektionen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit.
• +Hämaturie.
• -Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10–14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
• -Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1–3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
• +Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
• +Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
• -Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 h nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• +Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 h nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• -Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2–3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
• +Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
• -Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5–10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
• +Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Follow-up über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Follow-up überwacht werden.
• -Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1–2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450–550 mg/m². Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
• +Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m². Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
• -Tumor-Lyse-Syndrom
• -Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potentieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.
• +Tumorlyse-Syndrom
• +Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.
• +Embryofötale Toxizität
• +Doxorubicin kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Doxorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +
• -Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Zusätzlich kann Doxorubicin eine genotoxische Wirkung haben (siehe «Präklinische Daten»). Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis mindestens 6.5 Monaten nach letzter Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Doxorubicin und für mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.
• +
• -Da Doxorubicin in die Muttermilch übergeht soll während der Anwendung von Doxorubicin nicht gestillt werden.
• +Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Doxorubicin auf das gestillte Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Doxorubicin und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Fertilität
• +Sowohl Männer als auch Frauen sollten vor der Behandlung eine Beratung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit in Anspruch nehmen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion, (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), abnormales EKG (15%).
• +Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), abnormales EKG (15%).
• -Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%),Übelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).
• +Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%), Übelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).
• -Sehr häufig: Alopezie (90–100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).
• +Sehr häufig: Alopezie (90-100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).
• -Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1–2 Behandlungstagen.
• +Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
• -Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin-Teva können innerhalb von 24 Stunden zur Degeneration des Myocards führen und innert 10–14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
• +Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin-Teva können innerhalb von 24 h zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
• -Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700–1100 l/m². Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50–85%.
• +Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m². Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.
• -Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40–50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5–15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400–583 ml/min./m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30–50 h).
• +Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/min./m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30-50 h).
• -Mutagenität
• -Doxorubicin ist in vitro und in vivo mutagen.
• -Karzinogenität
• +Genotoxizität
• +Doxorubicin ist in vitro und in vivo genotoxisch.
• +Kanzerogenität
• -Die Lösung darf nicht länger als 24 h bei Raumtemperatur (15–25°C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Doxorubicin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Die Lösung darf nicht länger als 24 h bei Raumtemperatur (15-25°C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Doxorubicin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Die Lagerung von Doxorubicin-Teva im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25°C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Die Lagerung von Doxorubicin-Teva im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25°C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• -Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin-Teva-Lösung wird innerhalb von 3–10 min intravenös injiziert um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger NaCl Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger NaCl Lösung durchgespült.
• +Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin-Teva-Lösung wird innerhalb von 3-10 min intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger NaCl Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger NaCl Lösung durchgespült.
• -Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 h erforderliche Dosis von Doxorubicin-Teva in 500–1000 ml 0,9%iger NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• +Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 h erforderliche Dosis von Doxorubicin-Teva in 500-1000 ml 0,9%iger NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• -Mai 2020.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +Mai 2022.
• +Interne Versionsnummer: 6.1