• -Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3–10 Minuten ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48–96 Stunden. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3–10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48–96 h. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Übliche Dosierung
• +
• -Intervalltherapie mit täglich 0,6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0,8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
• +Intervalltherapie mit täglich 0.6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0.8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +
• -Über 5'000 Über 150'000 100%
• -4'000–5'000 100'000–150'000 75%
• -3'000–4'000 75'000–100'000 50%
• -2'000–3'000 50'000–75'000 25%
• -Unter 2'000 Unter 50'000 0%
• +Über 5000 Über 150'000 100%
• +4000–5000 100'000–150'000 75%
• +3000–4000 75'000–100'000 50%
• +2000–3000 50'000–75'000 25%
• +Unter 2000 Unter 50'000 0%
• -·Bei Patienten, die aus medizinischen Gründen (z.B. bei vorliegender Immunsuppression, eingeschränkter Hämopoese, hohem Alter usw.) die jeweilige volle Dosis nicht erhalten können, werden folgende alternative Dosierungsschemata für die Mono- und Polychemotherapie empfohlen:
• -·Langzeitinfusion über 48–96 Stunden von 60 mg/m² Körperoberfläche.
• +Bei Patienten, die aus medizinischen Gründen (z.B. bei vorliegender Immunsuppression, eingeschränkter Hämopoese, hohem Alter usw.) die jeweilige volle Dosis nicht erhalten können, werden folgende alternative Dosierungsschemata für die Mono- und Polychemotherapie empfohlen:
• +·Langzeitinfusion über 48–96 h von 60 mg/m² Körperoberfläche.
• -• Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -• Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»)
• -·bestehende Knochenmarksdepression
• -·stark eingeschränkte Leberfunktion
• -·schwere Herzinsuffizienz
• -·kürzlich erfolgter Herzinfarkt
• -·akute entzündliche Myokarderkrankungen
• -·schwere Arrhythmien
• -·Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen
• -·floride Infektionen
• -·Schwangerschaft, Stillzeit
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +·Bestehende Knochenmarksdepression.
• +·Stark eingeschränkte Leberfunktion.
• +·Schwere Herzinsuffizienz.
• +·Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.
• +·Akute entzündliche Myokarderkrankungen.
• +·Schwere Arrhythmien.
• +·Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen.
• +·Floride Infektionen.
• +·Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• +Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 h nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• -Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigated Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
• -Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Follow-up über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5–10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
• +Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
• +Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5–10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• -Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, sollte vom Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.
• +Doxorubicin hat wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%–<10%), gelegentlich (≥0,1%–<1%), selten (≥0,01%–<0,1%).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• -Leber und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin-Teva können innerhalb von 24 Stunden zur Degeneration des Myocards führen und innert 10–14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
• +Anzeichen und Symptome
• +Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin-Teva können innerhalb von 24 Stunden zur Degeneration des Myocards führen und innert 10–14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
• +Behandlung
• +Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Doxorubicin bindet sich an die DNS und hemmt die Synthese der Nukleinsäuren über die Hemmung der Topoisomerase II.
• -Dadurch kommt es zur Hemmung der Mitoseaktivität sowie zum Auftreten von Chromosomen-Aberrationen.
• +Doxorubicin bindet sich an die DNS und hemmt die Synthese der Nukleinsäuren über die Hemmung der Topoisomerase II. Dadurch kommt es zur Hemmung der Mitoseaktivität sowie zum Auftreten von Chromosomen-Aberrationen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +Absorption
• +Intravenöse Anwendung.
• +
• -Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40–50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5–15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400–583 ml/min./m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30–50 h.)
• +Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40–50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5–15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400–583 ml/min./m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30–50 h).
• +Leberfunktionsstörungen
• -Pädiatrie: Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min./m²). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min./m²) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min/m2). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min/m2) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
• -Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
• -Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
• +Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0.025, 0.050 und 0.2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
• +Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0.2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die Lösung darf nicht länger als 24 h bei Raumtemperatur (15–25°C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Doxorubicin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Nach Verdünnung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemisch-physikalische Stabilität der verdünnten Lösung unter Lichtschutz für 48 h gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.
• +
• -Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25°C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Die Lagerung von Doxorubicin-Teva im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25°C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• -Doxorubicin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Nach Verdünnung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemisch-physikalische Stabilität der verdünnten Lösung unter Lichtschutz für 48 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.
• -
• +Die Lagerung von Doxorubicin-Teva im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25°C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• -Zytostatika-Hinweis: Bei der Handhabung von Doxorubicin-Teva, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Vorbereitung von Doxorubicin-Teva: Doxorubicin-Teva ist gebrauchsfertig und kann direkt verwendet werden. Vor Anwendung muss die Lösung jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.
• +Zytostatika-Hinweis
• +Bei der Handhabung von Doxorubicin-Teva, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• +Zubereitung von Doxorubicin-Teva
• +Doxorubicin-Teva ist gebrauchsfertig und kann direkt verwendet werden. Vor Anwendung muss die Lösung jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.
• -Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin-Teva-Lösung wird innerhalb von 3–10 Minuten intravenös injiziert um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von NaCl 0,9% von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit NaCl 0,9% durchgespült.
• +Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin-Teva-Lösung wird innerhalb von 3–10 min intravenös injiziert um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger NaCl Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger NaCl Lösung durchgespült.
• -Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 Stunden erforderliche Dosis von Doxorubicin-Teva in 500–1000 ml 0,9% NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• +Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 h erforderliche Dosis von Doxorubicin-Teva in 500–1000 ml 0,9%iger NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• -Mai 2019.
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Mai 2020.
• +Interne Versionsnummer: 5.1