• -Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Makrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Makrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• -Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Betreffend Absetzen von Betablockern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Wegen der Wirkstoffkomponenten Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1.73 m2).
• +Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<60 ml/min/1.73 m2).
• -In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium <3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
• +In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium < 3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
• -Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
• +Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
• -In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Klinische Pharmakologie»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• +In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• -ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +ACE – Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus. Temsirolimus und Everolimus. sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.
• +mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.
• -Häufig: Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme.
• +Häufig: Hypokaliämie
• +Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope.
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• +Gelegentlich: Sehstörungen
• -Gelegentlich: Drehschwindel.
• +Gelegentlich: Drehschwindel
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• +Gelegentlich: Tachykardie
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis.
• +Häufig: Hypotonie
• +Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis
• -Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen.
• -Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen
• +Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen.
• +Häufig: Dyspepsie
• +Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.
• -Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus.
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
• +Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
• -Häufig: Pollakisurie.
• -Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Pollakisurie
• +Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
• -Häufig: Müdigkeit, Oedeme.
• -Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz.
• +Häufig: Müdigkeit, Oedeme
• +Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz
• -Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure.
• +Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure
• -Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• +Sehr selten: Hypersensibilität
• -Sehr selten: Hyperglykämie.
• +Sehr selten: Hyperglykämie
• -Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst).
• -Selten: Verwirrung.
• +Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst)
• +Selten: Verwirrung
• -Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Tremor, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien.
• -Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.
• +Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Tremor, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien
• +Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie
• -Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie).
• +Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie)
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• +Gelegentlich: Tinnitus
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
• -Sehr selten: Myokardinfarkt.
• +Häufig: Palpitationen
• +Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
• +Sehr selten: Myokardinfarkt
• -Häufig: Wallungen.
• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• +Häufig: Wallungen
• +Gelegentlich: Hypotonie
• +Sehr selten: Vaskulitis
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Rhinitis, Husten.
• +Häufig: Dyspnoe
• +Gelegentlich: Rhinitis, Husten
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
• -Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)
• +Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit
• +Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis
• -Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.
• +Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht
• -Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria.
• -Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.
• -Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse.
• +Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
• +Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit
• +Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse
• -Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen.
• +Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen
• -Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz.
• +Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz.
• +Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz
• -Sehr häufig: Ödeme.
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.
• +Sehr häufig: Ödeme
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie
• +Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme
• -Häufig: virale Infektionen.
• -Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
• -Sehr selten: Rhinitis.
• +Häufig: virale Infektionen
• +Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis
• +Sehr selten: Rhinitis
• -Gelegentlich: Neutropenie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• +Gelegentlich: Neutropenie
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• +Sehr selten: Hypersensibilität
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie.
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie
• -Gelegentlich: verminderte Libido.
• +Gelegentlich: verminderte Libido
• -Häufig: posturale Benommenheit.
• -Selten: Benommenheit.
• +Häufig: posturale Benommenheit
• +Selten: Benommenheit
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz
• +Sehr selten: Herzrhythmusstörungen
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• +Sehr selten: Vaskulitis
• -Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.
• +Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut
• -Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem.
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• +Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem
• +Unbekannt: Dermatitis bullous
• -Sehr selten: Arthralgien.
• +Sehr selten: Arthralgien
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Sehr selten: fötale Komplikationen.
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Sehr selten: fötale Komplikationen
• -Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
• -Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.
• -Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.
• +Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura
• +Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte.
• -Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie.
• -Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
• -Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.
• +Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte
• +Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie
• +Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage,
• +Sehr selten: hypochlorämische Alkalose
• -Selten: Schlafstörungen.
• +Selten: Schlafstörungen
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression.
• +Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression
• -Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
• +Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)
• -Selten: Arrhythmien.
• +Selten: Arrhythmien
• -Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem.
• +Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem
• -Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
• +Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• +Sehr selten: Pankreatitis
• -Cholestase oder Ikterus.
• +Selten: Cholestase oder Ikterus.
• -Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag.
• -Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
• -Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse.
• +Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag
• +Selten: Photosensibilitätsreaktionen
• +Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Exforge HCT vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.
• +Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Exforge HCT vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel.
• +Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.
• -Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
• +Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p < 0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p < 0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
• -In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
• +In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (< 140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2l/h.
• +Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha < 1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2l/h.
• -Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht / Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• +Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• +Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• -59407 (Swissmedic).
• +59407 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Januar 2023
• +März 2023