• +Verabreichung an Patienten mit:
• +·plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.
• +·symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Vorgeschichte.
• +·schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
• +Patienten die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimitteln gehören:
• +·Antiarrhythmika der Klassen IA und III,
• +·Neuroleptika, Antidepressiva,
• +·bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika,
• +·bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),
• +·Cisaprid,
• +·Flecainid,
• +·bestimmte Antimalariamittel,
• +·Methadon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir nach der gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir führt (siehe «Interaktionen»).
• +·Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe «Interaktionen»).
• -Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
• +Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• +Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes-Risiko sollten medikamentöse Alternativen zu Atripla erwogen werden.
• +
• -Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen und psychotische Reaktionen vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich
• -reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• +Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• +QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• -Sofosbuvir/Velpatasvir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Interaktionen wurden nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartet: Voxilaprevir:↓
• +
• -Telaprevir/Efavirenz (1'125 mg q8h/600 mg q.d.) Telaprevir (relativ zu 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 bis ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 bis ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 bis ↓ 34) Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 bis ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 bis ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 bis ↓ 19) (CYP3A-Induktion durch Efavirenz) Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Atripla wird auf die Fachinformation von Telaprevir verwiesen.
• -Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Atripla sollte möglichst vermieden werden.
• +Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Atripla sollte vermieden werden.
• -Methadon/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Methadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59) (Induktion von CYP3A4) In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern. Patienten, die gleichzeitig Methadon und Atripla erhalten, sollten auf Entzugssymptome überwacht werden; bei Bedarf ist ihre Methadondosis zu erhöhen, um Entzugserscheinungen zu lindern.
• +Methadon/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Methadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59) (Induktion von CYP3A4) In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern. Die gleichzeitige Anwendung mit Atripla sollte aufgrund des Risikos des Auftretens einer QTc-Verlängerung vermieden werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Gelegentlich Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Manie, Paranoia, Halluzination, euphorische Stimmung, Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Aggression
• +Gelegentlich Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Manie, Paranoia, Halluzination, euphorische Stimmung, Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Aggression, Katatonie
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe «Interaktionen»).
• -Resistenzanalyse bis Woche 144 19 31
• +Resistenzanalyse bis Woche 144 19 31
• +* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe 1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1) 2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)
• -* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe
• -1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)
• -2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)
• -T½ (h) 180,6 (45,3) 182,5 (38,3) 14,5 (53,8) 14,6 (47,8) 18,9 (20,8) 17,8 (22,6)
• +T1/2 (h) 180,6 (45,3) 182,5 (38,3) 14,5 (53,8) 14,6 (47,8) 18,9 (20,8) 17,8 (22,6)
• -Januar 2018.
• +Juli 2018.