• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten angezeigt, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDS]) einschliesslich MTX ungenügend war.
• +Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt
• +·für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschliesslich MTX ungenügend war,
• +·für die Behandlung der schweren aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs.
• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARD) unzureichend angesprochen haben.
• +Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs [DMARDs]) unzureichend angesprochen haben.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Bei Patienten ohne Methotrexat-Vorbehandlung wurde lediglich das Dosisregime von 200 mg alle 2 Wochen bis zu 1 Jahr untersucht.
• +
• -Senioren (>65 Jahre):
• -Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus-Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.
• +Ältere Patienten (>65 Jahre):
• +Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.
• +Dauer der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia wurde bei diesen Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr gezeigt. Zur Erhaltung der Antwort über ein Jahr hinaus liegen limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden bis die Infektionen behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden, bis die Infektionen behandelt wurden.
• -Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgenthorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulosetests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.
• +Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgenthorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulose-Tests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.
• -Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screeningtests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.
• +Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screening-Tests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt, bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurde maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.
• +Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.
• -Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedication von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Melanom und Merkelzellkarzinoma
• +Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedikation von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCl), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Melanom und Merkelzellkarzinom
• -Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollten die verschreibenden Ärzte Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittmyelitis berichtet.
• +Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollten die verschreibenden Ärzte Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittsmyelitis berichtet.
• -Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die in-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.
• +Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die In-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.
• -Bei 10 Schwangeren mit Morbus Crohn, unter Cimzia Behandlung lagen die Konzentrationen im Nabelschnurblut bei <0.41-1.66 µg/ml im kindlichen Blut am Tag der Geburt bei <0.41-1.58 µg/ml sowie im Mutterblut bei 1.87-59.57 µg/ml.
• +Bei 10 Schwangeren mit Morbus Crohn unter Cimzia Behandlung lagen die Konzentrationen im Nabelschnurblut bei <0.41-1.66 µg/ml, im kindlichen Blut am Tag der Geburt bei <0.41-1.58 µg/ml sowie im Mutterblut bei 1.87-59.57 µg/ml.
• -Aufgrund der Inhibition von TNFα könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Kleinkind niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Die Vor- und Nachteile der Anwendung von Lebend-Impfstoffen in den ersten 12 Lebenswochen sollten mit einem Kinderarzt abgeklärt werden. Hingegen unterdrückt Cimzia die humorale Immunantwort auf tote Impfstoffe bei Erwachsenen nicht.
• +Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Kleinkind niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Die Vor- und Nachteile der Anwendung von Lebend-Impfstoffen in den ersten 12 Lebenswochen sollten mit einem Kinderarzt abgeklärt werden. Hingegen unterdrückt Cimzia die humorale Immunantwort auf tote Impfstoffe bei Erwachsenen nicht.
• -In den placebokontrollierten Studien, war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimziagruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.
• +In den placebokontrollierten Studien war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.
• -In placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +In Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +In einer placebo- und MTX-kontrollierten klinischen Studie (C-EARLY) wurde Cimzia in Kombination mit MTX gegen Placebo/MTX bei 879 vorgängig nicht mit DMARDs behandelten Patienten mit RA über bis zu 104 Wochen untersucht. Das Sicherheitsprofil bei den mit Cimzia behandelten RA-Patienten ohne DMARD-Vorbehandlung war im Einklang mit dem in anderen Studien bei RA beobachteten Sicherheitsprofil.
• +
• -sehr häufig: >10%; häufig: >1-10%; gelegentlich: >0.1-1%; selten: >0.01-0.1%; sehr selten; <0.01%). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Sehr häufig: >10%; häufig: >1-10%; gelegentlich: >0.1-1%; selten: >0.01-0.1%; sehr selten; <0.01%); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale) und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).
• +Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose [auch miliare, disseminierte und extrapulmonale] und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).
• -Neoplasmen (gut-, bösartige und unspezifische (einschliesslich Cysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (inkl. Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome).
• -Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome, nicht-Melanom-Hautkrebs (incl. Basalzellkarzinom), Melanome.
• -Unbekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenischen T-Zell-Lymphome.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (einschliesslich Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome).
• +Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome, nicht-Melanom-Hautkrebs (einschliesslich Basalzellkarzinom), Melanome.
• +Nicht bekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenische T-Zell-Lymphome.
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (incl. Lymphadenitis), Thrombozytosen.
• +Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (einschliesslich Lymphadenitis), Thrombozytosen.
• -Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, allergische Störungen (einschl. multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.
• -Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, Raynaud-Syndrom, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (inkl. Erythema nodosum).
• +Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, allergische Störungen (einschliesslich multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.
• +Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, Raynaud-Syndrom, angioneurotisches Öedem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum).
• -Gelegentlich: Elektrolytstörungen (inklusive Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.
• +Gelegentlich: Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.
• -Häufig: Sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).
• +Häufig: Sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).
• -Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, mentale Beeinträchtigung, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• +Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, mentale Beeinträchtigung, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• -Gelegentlich: Sehstörung (einschl. Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider, Konjunktivitis, Augen-Pruritus.
• +Gelegentlich: Sehstörung (einschliesslich Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider, Konjunktivitis, Augen-Pruritus.
• -Gelegentlich: Ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.
• -Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschl. Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• +Gelegentlich: ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.
• +Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thromophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).
• +Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thrombophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (inkl. Pneumonitis), nasale Ulcera.
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis), nasale Ulcera.
• -Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, Gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.
• -Selten: Ascites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.
• +Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.
• +Selten: Aszites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.
• -Häufig: Hepatitis (Erhöhte Leberenzymwerte).
• -Gelegentlich: erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.
• -Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschl. Cholelithiasis, Cholezystitis).
• +Häufig: Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte).
• +Gelegentlich: erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.
• +Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschliesslich Cholelithiasis, Cholezystitis).
• -Gelegentlich: Haarausfall, Dermatitis und Ekzem (auch generalisierte), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.
• -Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, Akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea.
• -Haarstrukturanomalien Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von Rheumatoide Arthritis.
• +Gelegentlich: Haarausfall, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, Dermatitis und Ekzem (auch generalisiert), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.
• +Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea, Haarstrukturanomalien.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Arthritis und Sehnenerkrankung).
• -Selten: Geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.
• +Selten: geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, Abweichende Urinanalysewerte (ausgenommen Hämaturie).
• -Selten: Nephropathie (einschl. Nephritis).
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, abweichende Urinanalysewerte (einschliesslich Chromurie und Uringeruch anormal).
• +Selten: Nephropathie (einschliesslich Nephritis).
• -Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschl. verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.
• +Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschliesslich verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.
• -Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.
• -Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (inkl. Kältegefühl).
• +Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.
• +Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (einschliesslich Kältegefühl).
• -Gelegentlich: Erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, Verlängerte Gerinnungszeit.
• +Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Pacebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.
• +Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Placebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller Malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller Malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 10'000 Patiententage) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 0.54 für Placebo (N=426) gegenüber 0.24 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.22 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
• -Die Inzidenzrate für das erste Auftreten (jeweils pro 10'000 Patiententage) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Neoplasmen, gut- und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 0.26 für Placebo (N=323) gegenüber 0.76 für Cimzia 400 mg (N=337) und 1.24 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=605).
• -Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mamma-Carcinom und Ovarialcarcinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 100 Patientenjahre) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 1.97 für Placebo (N=426) gegenüber 0.88 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.80 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
• +Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse « Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1'759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2'871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4'248).
• +Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.
• +Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCl), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.
• -Über neun Fällen von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurden in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studie in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
• +Über neun Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurde in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studien in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
• -Der Gesamtanteil antikörperpositiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der antikörperpositiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.
• +Der Gesamtanteil Antikörper-positiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).
• +Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der Antikörper-positiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.
• -Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den plazebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.
• +Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper-negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den placebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.
• -In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.
• +In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.
• -Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in-vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
• +Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
• -Zeitpunkt Anzahl (%) der Responder 95%CI
• +Zeitpunkt Anzahl (%) der Responder 95% CI
• -95%CI 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• +95% CI 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• -95%CI 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• -Wochen 6&26 (anhaltendes Ansprechen)
• +95% CI 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• +Wochen 6 & 26 (anhaltendes Ansprechen)
• -95%CI 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• +95% CI 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• -Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
• -Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• +Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs. 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs. 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
• +Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs. 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• - Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215 Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215
• + Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215 Cimzia 400 mg × 3 + Placebo* N=210 Cimzia 400 mg N=215
• -RA-I, RA-II, RA-III, RA-IV Studien
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
• +RA-I, RA-II, Studien
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
• +C-EARLY Studie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie (C-EARLY) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (3.5%) bis schwerer (96.5%) aktiver RA ohne DMARD-Vorbehandlung untersucht. In der Studie C-EARLY waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt und hatten je mindestens 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und die Diagnosestellung musste innerhalb eines Jahr erfolgt sein (definiert nach den Klassifizierungskriterien der ACR/European League Against Rheumatology [EULAR] aus dem Jahr 2010). Der DAS28 bei Baseline musste >3.2 sein (mittlere bis hohe Krankheitsaktivität) und CRP war ≥10 mg/l bzw. die ESR ≥28 mm/Std. Bei Studienbeginn lag die Diagnose bei den Patienten im Mittel 2.9 Monate zurück und die Patienten hatten vorgängig keine Behandlung mit DMARDs (einschliesslich MTX) erhalten. 96.5% der Studienpatienten wiesen eine schwere RA auf. Patienten erhielten eine Anfangsdosis (Wochen 0, 2 und 4) von 400 mg oder Placebo und dann eine Erhaltungsdosis von 200 mg Cimzia oder Placebo alle 2 Wochen während 52 Wochen. Sowohl im Cimzia- als auch im Placeboarm wurde mit der Anwendung von MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 wurde es auf eine maximal verträgliche Dosis erhöht (es waren mindestens 15 mg/Woche und höchstens 25 mg/Woche zulässig) und diese wurde dann während der Studie beibehalten (die MTX-Dosis nach Woche 8 betrug in der Placebogruppe im Durchschnitt 22.3 mg/Woche und in der Cimzia-Gruppe im Durchschnitt 21.1 mg/Woche).
• +Im weiteren Verlauf wurde im 2. Jahr die Erhaltung der Antwort untersucht. Dazu wurden die Patienten mit anhaltender niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 40 und Woche 52) unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, in Woche 52, nach Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, Cimzia 200 mg alle 4 Wochen + MTX, oder Placebo + MTX rerandomisiert (im Verhältnis 2:3:2). Die Endpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +
• -Studien-Nr. Patientenanzahl Dosisregime Studienziele
• +Studien-Nr. Patienten-anzahl Dosisregime Studienziele
• -200 ​mg oder 400 ​mg alle 2 Wochen mit MTX Primärer Endpunkt: ACR 20 nach 24 Wochen.
• +200 mg oder 400 mg alle 2 Wochen mit MTX Primärer Endpunkt: ACR 20 nach 24 Wochen
• +C-EARLY (bis 104 Wochen) 879 400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX 200 mg alle 2 Wochen mit MTX 200 mg alle 4 Wochen mit MTX (Rerandomisierung nach 52 Wochen) Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung des Fortschreitens von Strukturschäden bei Patienten ohne DMARD-Vorbehandlung Primärer Endpunkt in Woche 52: Anteil der Teilnehmer in anhaltender Remission* Primärer Endpunkt in Woche 104: Erhaltung der niedrigen Krankheitsaktivität**
• +* Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28 (ESR) <2.6 in Woche 40 und in Woche 52.
• +** Anhaltende niedrige Krankheitsaktivität in Woche 104 definiert als DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 52 und Woche 104 ohne Krankheitsschub (=DAS28 (ESR)-Anstieg >=0.6 und DAS28 (ESR) >3.2)
• -Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
• +Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
• -a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten
• +a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.
• +Die Studie C-EARLY erreichte ihren primären und ihren wichtigsten sekundären Endpunkt. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 angegeben.
• +Tabelle 5: C-EARLY-Studie: Prozentanteil der Patienten in anhaltender Remission und mit anhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52
• +Ansprechen Placebo + MTX N=213 Cimzia 200 mg + MTX N=655
• +Anhaltende Remission* (DAS28 (ESR) <2.6 in Woche 40 und in Woche 52) 15.0% 28.9%**
• +Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 (ESR) ≤3.2 in Woche 40 und in Woche 52) 28.6% 43.8%**
• +
• +* Primärer Endpunkt der Studie C-EARLY (bis Woche 52)
• +Gesamtgruppe (Full Analysis Set), Non-Responder-Imputation bei fehlenden Werten.
• +** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX: p<0.001
• +Der p-Wert wurde ausgehend von einem logistischen Regressionsmodell mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren geschätzt.
• +Bei den Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe verminderte sich der DAS28 (ESR) stärker gegenüber Studienbeginn als in der Gruppe, die Placebo + MTX erhielt, was bereits in Woche 2 der Fall war und sich bis Woche 52 fortsetzte (p<0.001 bei jedem Besuch). Die Beurteilung der Remission (DAS28(ESR) <2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 und ACR 70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia + MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilnehmern an.
• +In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bei Fortführung der Cimzia + MTX Kombinationstherapie bis Woche 104 gegenüber den Patienten, bei denen Cimzia abgesetzt wurde, die Antwort nummerisch häufiger erhalten (41/84, 48.8%, gegen 31/79, 39,2%, p=0.112).
• -In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
• -Tabelle 5: Änderungen über 12 Monate in RA-I
• +In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
• +Tabelle 6: Änderungen über 12 Monate in RA-I
• -Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate
• -Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
• +Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate angepasst.
• +Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der Placebo-kontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
• +In der Studie C-EARLY hatte Cimzia + MTX in Woche 52 die radiologische Progression im Vergleich zu Placebo + MTX gehemmt (siehe Tabelle 7). In der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe wiesen 49.7% der Patienten in Woche 52 keine radiologische Progression auf (Veränderung des mTSS ≤0.5), verglichen mit 70.3% in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe (p<0.001).
• +Tabelle 7: Radiologische Veränderung in Woche 52 in der C-EARLY-Studie
• + Placebo + MTX N=163 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX N=528 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Differenz*
• +mTSS Woche 52 1.8 (4.3) 0.2 (3.2)** -0.978 (-1.005, -0.500)
• +Erosion Score Woche 52 1.1 (3.0) 0.1 (2.1)** -0.500 (-0.508, -0336)
• +JSN Score Woche 52 0.7 (2.3) 0.1 (1.7)** 0.000 (0.000, 0.000)
• +
• +Radiologischer Datensatz mit linearer Extrapolation.
• +* Hodges-Lehmann-Punktschätzung der Verschiebung und asymptotisches 95%-Konfidenzintervall (Moses)
• +** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX p<0.001. Der p-Wert wurde geschätzt ausgehend von einem ANCOVA-Modell der Ränge mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren und dem Rang bei Studienbeginn als Kovariable.
• +In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bis Woche 104 nur wenige Patienten mit einer Progression der strukturellen Schäden beobachtet (7/72, 10% der Patienten unter Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen; 18/113 und 15/75, 20% der Patienten unter Placebo + MTX). Die Daten erlauben keine vergleichenden Rückschlüsse zwischen den Dosisregimes.
• +
• -In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
• +In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire-Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
• +In der Studie C-EARLY gaben mit Cimzia + MTX behandelte Patienten in Woche 52 im Vergleich zu den mit Placebo + MTX behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktion bei Beurteilung mit dem HAQ-DI und der Arthritis-Schmerzen bei Beurteilung mit dem PtAAP («Patient Assessment of Arthritis Pain») an (p<0.001 bzw. p<0.05). In Woche 52 hatten 48.1% der Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe die normative körperliche Funktion (HAQ-DI Score ≤0.5) erreicht im Vergleich zu 35.7% in der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe (p<0.01).
• +
• -Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche zwölf. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
• +Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche 12. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
• -In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche zwölf 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
• -In der Gesamtpopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
• -In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 6).
• -Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis [Schmerzen (Gesamtschmerzen der Wirbelsäule), Funktionsfähigkeit (BASFI), Entzündung (BASDAI Mittelwert aus Q5/6), Nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI].
• -Tabelle 6: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)
• +In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche 12 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
• +In der Gesampopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
• +In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 8).
• +Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis (Schmerzen [Gesamtschmerzen der Wirbelsäule], Funktionsfähigkeit [BASFI], Entzündung [BASDAI Mittelwert aus Q5/6], nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI).
• +Tabelle 8: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)
• - Placebo N=57 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=121 Placebo N=50 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=97
• -ASAS20(b,c)
• + Placebo N=57 Cimzia – alle Dosisregime(a) N=121 Placebo N=50 Cimzia – alle Dosisregime(a) N=97
• +ASAS20(b, c)
• -ASAS40(c,d)
• +ASAS40(c, d)
• -ASAS 5/6(c,d)
• +ASAS 5/6(c, d)
• -Partielle Rremission(c,d)
• +Partielle Remission(c, d)
• -BASDAI 50 (c,d)
• -Woche 12 11% 41%** NA NA.
• -Woche 24 16% 49%** NA NA
• +BASDAI 50(c, d)
• +Woche 12 11% 41%** n.v. n.v.
• +Woche 24 16% 49%** n.v. n.v.
• -(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• +a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• -(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
• +(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
• -NA = nicht verfügbar
• +n.v. = nicht verfügbar
• -** p<0.001, Cimzia vs Pacebo
• +** p<0.001, Cimzia vs Placebo
• -Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 8). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
• -Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
• -Tabelle 7: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)
• +Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 9 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 10). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
• +Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
• +Tabelle 9: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)
• -Tabelle 8: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001
• +Tabelle 10: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001
• -Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 9 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42%, gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
• -Tabelle 9: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001
• +Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 11 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42% gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
• +Tabelle 11: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001
• -a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• +(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• -Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in KW 12.
• +Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis(-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• +Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in Woche 12.
• -In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 8). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• +In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 10). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen, erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
• +Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
• -Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Porbanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• +Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• -Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
• +Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1'580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1'768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
• -Die nicht klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an Cynomolgus Affen durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen an Ratten und Affen ergaben eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexux choroidei, sowie in den Epithelzellen des Plexux choroidei). Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen. In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen ergab eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• +Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an Cynomolgus Affen durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen an Ratten und Affen ergaben eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexux choroidei sowie in den Epithelzellen des Plexux choroidei). Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen. In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen ergab eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• -Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α -Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen, bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
• +Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α-Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
• -Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren behandelt mit cTN3 PF beobachtet ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• +Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren behandelt mit cTN3PF beobachtet ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.
• +Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden, wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.
• -Cimzia: Packung mit 2 gebrauchsfertigen Spritzen und 2 Alkoholtupfern [B].
• -Cimzia AutoClicks: Packung mit 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfern [B].
• +Cimzia: Packung mit 2 gebrauchsfertigen Spritzen und 2 Alkoholtupfern [B]
• +Cimzia AutoClicks: Packung mit 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfern [B]
• -Juni 2017.
• +Dezember 2017.