• +·Zur Erstlinienbehandlung von erworbener, schwerer aplastischer Anämie (SAA) in Kombination mit einer Standardimmunsuppressionstherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die zum Zeitpunkt der Diagnose für eine hämatopoetische Stammzellentransplantation nicht geeignet sind.
• -Nach jeder Anpassung der Revolade-Dosis muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• +Nach jeder Anpassung der Revolade-Dosis muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Bei der Umstellung zwischen Tabletten und oraler Suspension sollte die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei der Umstellung zwischen Tabletten und oraler Suspension sollte die Thrombozytenzahl während zwei bis drei Wochen einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• -Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg (0.8 mg/kg für asiatische oder 1.2 mg/kg für nicht-asiatische Patienten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• +Gewicht* in kg x Dosis in mg/kg (0.8 mg/kg für asiatische oder 1.2 mg/kg für nicht-asiatische Patienten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• -Für 1 Beutel: Dosis in mg × 1 ml/1.25 mg = Menge in ml zu verabreichen
• -Für 2 Beutel: Dosis in mg × 1 ml/2.5 mg = Menge in ml zu verabreichen
• +Für 1 Beutel: Dosis in mg x 1 ml / 1.25 mg = Menge in ml zu verabreichen
• +Für 2 Beutel: Dosis in mg x 1 ml / 2.5 mg = Menge in ml zu verabreichen
• -Induktion der Thrombozyten vor Beginn der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie:
• -Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Revolade-Dosis erfolgt in Schritten von 25 mg in 2 wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• -Stabilisierung der Thrombozytenzahl im Verlauf der antiviralen Therapie
• -Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden, soll auch während der antiviralen Therapie die Revolade-Dosis unter Kontrolle der Thrombozytenzahl kontinuierlich angepasst werden. Es wird empfohlen, alle 2 Wochen ein grosses Blutbild durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.
• +Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Revolade-Dosis erfolgt in Schritten von 25 mg in zwei-wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• +Stabilisierung der Thrombozytenzahl im Verlauf der antiviralen Therapie:
• +Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden, soll auch während der antiviralen Therapie die Revolade-Dosis unter Kontrolle der Thrombozytenzahl kontinuierlich angepasst werden. Es wird empfohlen, alle zwei Wochen ein grosses Blutbild durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.
• -Schwere aplastische Anämie (SAA)
• +Erstlinientherapie bei schwerer aplastischer Anämie
• +Eltrombopag sollte gleichzeitig mit einer Standardimmunsuppressionstherapie eingeleitet werden.
• +Die Anfangsdosis von Eltrombopag darf nicht überschritten werden.
• +Anfangsdosis
• +Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 150 mg einmal täglich für 6 Monate.
• +Bei erwachsenen und jugendlichen SAA-Patienten asiatischer Abstammung (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Koreaner oder Thais) sollte Eltrombopag in einer Dosis von 75 mg einmal täglich für 6 Monate eingeleitet werden.
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 75 mg einmal täglich für 6 Monate.
• +Bei pädiatrischen SAA-Patienten asiatischer Abstammung (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Koreaner oder Thais) im Alter von 6 bis 11 Jahren sollte Eltrombopag in einer Dosis von 37.5 mg einmal täglich für 6 Monate eingeleitet werden.
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren
• +Es gibt nur sehr limitierte Daten zu pädiatrischen Patienten unter 6 Jahre.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 2.5 mg/kg einmal täglich für 6 Monate.
• +Bei pädiatrischen SAA-Patienten asiatischer Abstammung (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Koreaner oder Thais) im Alter von 2 bis 5 Jahren sollte Eltrombopag in einer Dosis von 1.25 mg/kg einmal täglich für 6 Monate eingeleitet werden.
• +Tabelle 7: Dosis der Standardimmunsuppressionstherapie mit Eltrombopag in der Zulassungsstudie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Wirkstoff In der Zulassungsstudie verabreichte Dosis
• +h-ATG Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 40 mg/kg/Tag intravenös an den Tagen 1 bis 4 der 6-monatigen Behandlungsdauer verabreicht.
• +Cyclosporin* (therapeutische Dosis für 6 Monate, von Tag 1 bis Monat 6, angepasst, um einen therapeutischen Talzielspiegel zwischen 200 und 400 Mikrogramm/l zu erreichen) Patienten ab 12 Jahre: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Patienten >20 Jahre mit einem Körpermasseindex >35 oder Patienten im Alter von 12 bis 20 Jahren mit einem Körpermasseindex >95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag). Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit einem Körpermassenindex >95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag).
• +Cyclosporin (Erhaltungsdosis, von Monat 6 bis Monat 24) Für Patienten, die nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreichen: 2 mg/kg/Tag oral in einer Fixdosis für weitere 18 Monate.
• +·Die Cyclosporin-Dosis kann Anpassungen benötigen um den oben empfohlenen Talzielspiegel zu erreichen when cyclosporin als Komedikation angewendet wird. Siehe Cyclosporin Fachinformation. # Berechnet als Mittelwert zwischen dem idealen Körpergewicht und dem tatsächlichen Körpergewicht.
• +
• +Überwachung und Dosisanpassung
• +Klinische Hämatologie- und Leberfunktionstests sollten während der gesamten Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden, und das Dosierungsschema von Eltrombopag sollte auf der Grundlage der Thrombozytenzahl gemäss Tabelle 8 angepasst werden.
• +In Tabelle 9 sind die Empfehlungen für die Unterbrechung, Reduzierung oder das Absetzen der Dosis von Eltrombopag bei der Behandlung von Leberfunktionsstörungen und Thrombosen/Embolieereignissen zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Dosisanpassungen von Eltrombopag in der Erstlinientherapie bei schwerer aplastischer Anämie
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen
• +>200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg alle 2 Wochen auf die niedrigste Dosis, die eine Thrombozytenzahl ≥50'000/μl aufrecht erhählt. Bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren die Dosis um 12.5 mg verringern*.
• +>400'000/μl Absetzen von Eltrombopag für eine Woche. Sobald die Thrombozytenzahl bei <200'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis (oder 12.5 mg bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren)*.
• +
• +Tabelle 9: Empfohlene Dosismodifikation bei Leberfunktionsstörungen und Thrombose bzw. Embolie
• +Ereignis Empfehlung
• +Leber-funktions-störungen Zunahme des ALT-Werts >6 x ULN: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert <5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosis. Zunahme des ALT-Werts >6 x ULN nach der erneuten Einleitung von Eltrombopag (nicht auf andere auslösende Faktoren zurückzuführen, z.B. Serumkrankheit, Sepsis oder Azol-Antimykotika): Den ALT-Wert mindestens alle 3 bis 4 Tage überwachen. Wenn der ALT-Wert bei wiederholten Blutuntersuchungen >6 x ULN bleibt: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert <5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer bezüglich der vorherigen Dosis um 25 mg reduzierten Dosis. Wenn der ALT-Wert mit der reduzierten Dosis auf >6 x ULN ansteigt: Reduzieren der Tagesdosis Eltrombopag um 25 mg bis der ALT-Wert <5 x ULN beträgt. Es liegen keine Daten zu einer Dosisänderung aufgrund von Leberfunktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten vor. Eine Dosisänderung proportional zu der bei Erwachsenen (z.B. 12.5 mg) sollte nach klinischem Ermessen in Betracht gezogen werden.
• +Thrombose bzw. Embolie Tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, TIA oder Schlaganfall, Myokardinfarkt zu jeglichem Zeitpunkt während der Behandlung mit Eltrombopag: Absetzen von Eltrombopag, aber Fortsetzen von h-ATG und Cyclosporin. Wenn der Thrombozytenspiegel zum Zeitpunkt der Thrombose >50'000/μl beträgt, wird eine Behandlung mit Enoxaparin oder einem anderen geeigneten Antikoagulans je nach klinischer Indikation empfohlen, bis die Thrombozytenzahl auf <20'000/μl sinkt oder eine Standardantikoagulationsbehandlung von 3 bis 6 Monaten abgeschlossen ist.
• +
• +Therapieabbruch
• +Die Gesamtdauer der Behandlung mit Eltrombopag beträgt 6 Monate. Übermäßige Thrombozytenzahlreaktionen (wie in Tabelle 8 dargestellt) oder bestimmte unerwünschte Ereignisse (wie in Tabelle 9 dargestellt) erfordern ebenfalls das Absetzen von Eltrombopag.
• +Refraktäre schwere aplastische Anämie (SAA)
• -Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Revolade feststellbar und kann eine Aufdosierung erfordern. Dazu wird die Revolade-Dosis in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Revolade regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Revolade ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 7 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor Therapiebeginn von Revolade, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate nach dem Absetzen empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• -Tabelle 7: Dosisanpassungen von Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• +Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Revolade feststellbar und kann eine Aufdosierung erfordern. Dazu wird die Revolade-Dosis in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Revolade regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Revolade ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 10 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor Therapiebeginn von Revolade, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate nach dem Absetzen empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Tabelle 10: Dosisanpassungen von Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• -Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1× 109/l erreicht sind, sollte die Revolade-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Revolade unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5× 109/l abfallen, kann Revolade wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• +Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1 x 109/l erreicht sind, sollte die Revolade-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Revolade unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5 x 109/l abfallen, kann Revolade wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• -Bei Kindern unter 1 Jahr mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wird Revolade aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Bei Kindern unter einem Jahr mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wird Revolade aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion, refraktärer SAA und nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter SAA, die jünger als 2 Jahre sind, wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen.
• +Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 10) vorzunehmen.
• -Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Revolade mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in 3-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Revolade pro Tag reduziert werden.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• +Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Revolade mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Revolade pro Tag reduziert werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit refraktärer schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 10) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• +In einer klinischen Studie zu nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter schwerer aplastischer Anämie waren Patienten mit einem AST/ALT-Ausgangswert von >5 x ULN (Upper Limit of Normal) nicht teilnahmegeeignet. Die Anfangsdosis von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Erstlinienbehandlung sollte je nach Bedarf auf der Grundlage der klinischen Beurteilung, der Verträglichkeit und der genauen Überwachung der Leberfunktion bestimmt werden.
• +
• -Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch.
• -
• +Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit Leberkrankheiten ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch (siehe unten).
• +Klinische Daten
• +
• -Die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3× ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3× Ausgangswert (oder auf >5× ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -·weiter fortschreitet oder
• -·während 4 Wochen persistiert oder
• -·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• -·von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
• -Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In einer einarmigen offenen klinischen Studie bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten, die Eltrombopag gleichzeitig mit h-ATG und Cyclosporin erhielten, wurde bei 40/92 der Patienten ein ALT- oder AST-Wert von >3 x ULN mit einem Gesamt-Bilirubinspiegel von >1.5 x ULN berichtet. Keine dieser Erhöhungen führte zu einem Abbruch.
• +Dosisanpassung
• +Bei Patienten mit ITP, HCV und refraktärer SAA sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf >5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +·weiter fortschreitet oder
• +·während 4 Wochen persistiert oder
• +·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• +·von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
• +Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Erstlinienbehandlung der schweren aplastischen Anämie sollten ALT-, AST- und Bilirubinwerte vor der Einleitung von Eltrombopag gemessen werden. Während der Behandlung sollte ein Anstieg der ALT-Werte wie in Tabelle 9 empfohlen gehandhabt werden.
• +
• -Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Revolade über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• +Nach Absetzen von Eltrombopag bei ITP und HCV kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Revolade über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -Eltrombopag ist ausserdem ein Substrat und Inhibitor von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), aber kein Substrat von P-Glykoprotein. Bei Komedikation mit pGP-Substraten ist dennoch Vorsicht geboten.Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag
• +Eltrombopag ist ausserdem ein Substrat und Inhibitor von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), aber kein Substrat von P-Glykoprotein. Bei Komedikation mit pGP-Substraten ist dennoch Vorsicht geboten.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukocytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• -Sehr häufig: Diarrhoe (13%), Nausea (11%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• -Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen , Leukozyturie.
• +Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• +Pädiatrische Patienten mit ITP
• +Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population waren Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen und hämatologische Veränderungen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (55%).
• +Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• +Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (14%).
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (26%).
• +Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (16%)
• +
• -Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhoe (16%).
• +Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• -Erkrankungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erwachsene Patienten mit SAA
• +Nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelte SAA-Population
• +Die Sicherheit von Eltrombopag in Kombination mit Pferde-Antithymozytenglobulin (h-ATG) und Cyclosporin bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die zuvor keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten (d.h. ATG-Therapie, Alemtuzumab oder hochdosiertes Cyclophosphamid) wurde in einer einarmigen, sequentiellen Kohortenstudie untersucht (siehe Abschnitt «Eingenschaften/Wirkungen»). Insgesamt wurden in dieser Studie 154 Patienten aufgenommen und 153 Patienten behandelt, von denen 92 Patienten in die Kohorte aufgenommen wurden, in der Eltrombopag, h-ATG und Cyclosporin gleichzeitig in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Zeitplan (das Kohorte-3-Schema der Studie) eingeleitet wurden: Eltrombopag bis zu 150 mg einmal täglich an Tag 1 bis Monat 6 (D1–M6) in Kombination mit h-ATG an den Tagen 1 bis 4 und Cyclosporin für 6 Monate, gefolgt von einer Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) für weitere 18 Monate bei Patienten mit einem hämatologischen Ansprechen nach 6 Monaten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Eltrombopag in dieser Kohorte betrug 183 Tage, wobei 83.7% der Patienten über einen Zeitraum von >12 Wochen exponiert waren. Eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils ist unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• +Die einzige unerwünschte Arzneimittelwirkung im Zusammenhang mit Eltrombopag, die bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten und nicht zuvor in der Gruppe der refraktären SAA-Studienpopulation berichtet wurde, ist eine Verfärbung der Haut einschliesslich Hyperpigmentierung(5.4%). Bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten, wurde ein Anstieg des Blutbilirubins häufiger (17.4%) berichtet als in der refraktären SAA-Studienpopulation.
• +Neue oder sich verschlechternde Laborwertveränderungen im Hinblick auf die Leberfunktion (CTCAE-Grad 3 und -Grad 4) in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte waren 15.2% bzw. 2.2% für AST, 26.4% bzw. 4.3% für ALT und 12.1% bzw. 1.1% für Bilirubin.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheitsbewertung von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren basiert auf 37 Patienten, die in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen wurden: 2 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 12 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 23 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem in der Gesamtpopulation beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +Zytogenetische Anomalien
• +In der einarmigen Studie bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten, wurden Knochenmarkaspirate dieser Patienten auf zytogenetische Anomalien untersucht. In der gesamten Studie über alle Kohorten hinweg kam es bei 15 von 153 (10%) Patienten zu einer klonalen zytogenetischen Evolution. 7 Patienten wiesen den Verlust des Chromosoms 7 auf, von denen 6 innerhalb von 6.1 Monaten auftraten. 4 Patienten hatten Chromosomenaberrationen, deren Bedeutung nicht klar war, und 3 Patienten hatten eine Deletion des Chromosoms 13, die als guter prognostischer Faktor bei aplastischer Anämie gilt, und 1 Patient hatte eine Knochenmark Nachuntersuchung nach 5 Jahren mit Merkmalen von Dysplasie mit Hyperzellularität bedenklich für eine mögliche MDS-Entwicklung. In der Revolade D1-M6 Kohorte wurde bei 7 Patienten eine neue zytogenetische Veränderung berichtet, davon waren 4 den Verlust des Chromosomes 7; die 4 Fälle tratten innerhalb von 6.1 Monaten auf. Es ist unklar, ob diese Befunde auf die Grunderkrankung, die immunsuppressive Therapie und/oder die Behandlung mit Eltrombopag zurückzuführen sind.
• +Refraktärer SAA-Studienpopulation
• -Sehr häufig: Übelkeit (33%), Diarrhoe (21%), Bauchschmerzen (12%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (33%), Diarrhö (21%), Bauchschmerzen (12%).
• -Sehr häufig: Fatigue (30%), Pyrexie (14%), Schüttelfrost (12%).
• +Sehr häufig: Fatigue (30%), Pyrexie (14%), Schüttelfrost (12%)
• -Pädiatrische Patienten mit ITP
• -Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population waren Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen und hämatologische Veränderungen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (55%).
• -Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• -Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (14%).
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (26%).
• -Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3× ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (16%).
• -Progression zu einer AML bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom
• +Progression zu einer AML bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom.
• -Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p<0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• +Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p <0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• -Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p<0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• -Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p=0,001).
• +Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p <0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• +Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p = 0,001).
• -Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p<0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p=0.021).
• +Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• -Pädiatrische Patientenpopulation
• +Pädiatrische ITP-Patientenpopulation
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 11).
• +Tabelle 11: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• -Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 12 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Tabelle 12: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• -Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst 2 Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von 2-3 Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.
• -In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 10). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Tabelle 10: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• +In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 13). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +Tabelle 13: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• -Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• +Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• -Schwere aplastische Anämie
• +Studie zu nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter schwerer aplastischer Anämie
• +Eltrombopag in Kombination mit Pferde-Antithymozytenglobulin (h-ATG) und Cyclosporin wurde in einer einarmigen, monozentrischen, offenen, sequentiellen Kohortenstudie bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die zuvor keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten (d.h. ATG-Therapie, Alemtuzumab oder hochdosiertes Cyclophosphamid) untersucht. Die verschiedenen Kohorten unterschieden sich in dem Tag des Beginns und in der Dauer der Behandlung mit Eltrombopag und der Einleitung einer Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) bei Patienten, die nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreichten. Insgesamt 153 Patienten erhielten Eltrombopag in aufeinanderfolgenden Kohorten:
• +·Eltrombopag an Tag 14 bis Monat 6 (D14–M6) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-1-Schema der Studie, n = 30).
• +·Eltrombopag an Tag 14 bis Monat 3 (D14–M3) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-2-Schema der Studie, n = 31), wobei die Hälfte der Patienten geeignet war, die Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) zu erhalten, wenn sie nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreicht hatten.
• +·Eltrombopag an Tag 1 bis Monat 6 (D1–M6) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-3-Schema der Studie, n = 92), wobei alle Patienten geeignet waren, die Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) zu erhalten, wenn sie nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreicht hatten.
• +Die Anfangsdosis von Eltrombopag für Erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren betrug 150 mg einmal täglich (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 75 mg verabreicht), 75 mg einmal täglich für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 37.5 mg verabreicht) und 2.5 mg/kg einmal täglich für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 1.25 mg/kg verabreicht). Die Dosis von Eltrombopag wurde reduziert, wenn die Thrombozytenzahl 200'000/μl überschritt und unterbrochen und reduziert, wenn sie 400'000/μl überschritt.
• +Alle Patienten erhielten h-ATG 40 mg/kg/Tag an den Tagen 1 bis 4 der sechsmonatigen Behandlungsperiode und eine tägliche Gesamtdosis von 6 mg/kg/Tag Cyclosporin für 6 Monate bei Patienten ab 12 Jahren oder eine tägliche Gesamtdosis von 12 mg/kg/Tag für 6 Monate bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren. Eine Erhaltungsdosis von 2 mg/kg/Tag Cyclosporin wurde für weitere 18 Monate an 15 Patienten verabreicht, die in der Eltrombopag D14-M3-Kohorte ein hämatologisches Ansprechen nach 6 Monaten erreichten, und an alle Patienten, die in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte ein hämatologisches Ansprechen nach 6 Monaten erreichten.
• +Daten aus dem empfohlenen Zeitplan von Eltrombopag an Tag 1 bis Monat 6 in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin (das Kohorte-3-Schema der Studie) sind unten dargestellt. Diese Kohorte hatte die höchsten Raten eines vollständigen Ansprechens.
• +In der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug das Alter im Median 28.0 Jahre (Bereich 5 bis 82 Jahre), wobei 16.3% bzw. 28.3% der Patienten ≥65 Jahre bzw. <18 Jahre aufwiesen. 45.7% der Patienten war männlich und die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (62.0%).
• +Die Wirksamkeit von Eltrombopag in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin wurde auf der Grundlage eines vollständigen hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten festgestellt. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als hämatologische Parameter, die alle drei der folgenden Werte bei zwei fortlaufenden seriellen Blutbild-Messungen im Abstand von mindestens einer Woche erfüllen: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1'000/μl, Thrombozytenzahl >100'000/μl und Hämoglobin >10 g/dl. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als Blutwerte, die nicht mehr den Standardkriterien für eine schwere Panzytopenie bei schwerer aplastischer Anämie entsprechen, was zwei der folgenden Werte bei zwei aufeinanderfolgenden seriellen Blutbildmessungen im Abstand von mindestens einer Woche entspricht: ANC >500/μl, Thrombozytenzahl >20'000/μl, oder Retikulozytenzahl >60'000/μl.
• +Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten
• + Elt D1-M6 + h-ATG + Cyclosporin N = 92
• +Monat 3, na 88
• +Gesamtansprechen, n (%) [95% KI] [66 (75.0) [64.6, 83.6]
• +Vollständiges Ansprechen, n (%) [95% KI] 24 (27.3) [18.3, 37.8]
• +Monat 6, na 87
• +Gesamtansprechen, n (%) [95% KI] 69 (79.3) [69.3, 87.3]
• +Vollständiges Ansprechen, n (%) [95% KI] 38 (43.7)) [33.1, 54.7]
• +Mediane Dauer des Gesamtansprechens, nb, Monate (95% KI) 70 24.3 (21.4, NE)
• +Mediane Dauer des vollständigen Ansprechens, nb, Monate (95% KI) 46 24.3 (23.0, NE)
• +a Die Anzahl der Patienten, die die 3- oder 6-Monatsbewertung erreichten oder früher ausschieden, ist der Nenner für die prozentuale Berechnung. b Die Anzahl Patienten die and jedem Zeitpunkt Ansprechen NE = nicht einschätzbar
• +
• +Die gesamten und vollständigen Hämatologischen-Ansprechsraten waren 56.4% bzw. 38.5% im Jahr 1 (n=78) und 38.7% bzw. 30.6%. im Jahr 2 (n=62).
• +Pädiatrische Patienten
• +37 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen. Bei den 36 Patienten, die den 6-Monatsbewertungspunkt erreichten oder früher ausschieden, betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 30.6% (0/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 10/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten betrug 72.2% (2/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 7/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 17/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren). Bei 25 auswertbaren Patienten in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 28% und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten 68.0%.
• +Refraktäre schwere aplastische Anämie
• -Eltrombopag wurde 2 Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in 2 wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• -Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5× 109/l.
• -Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58× 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• +Eltrombopag wurde zwei Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• +Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5 x 109/l.
• +Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58 x 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• -Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 Patienten beobachtet: bei 4/17 Patienten nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Patienten nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Patienten nach 9 und 12 Monaten.
• +Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 Patienten beobachtet: bei 4/17 Patienten nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Patienten nach 6 Monaten, bei jeweils zwei weiteren Patienten nach 9 und 12 Monaten.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) auf als männliche Patienten.
• +Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) auf als männliche Patienten.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• +Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -Januar 2019.
• +August 2019.