• -Filmtabletten: 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafilum
• +Filmtabletten: 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafilum.
• -Sildenax ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion.
• -Sildenax kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.
• +Sildenax ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion. Sildenax kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.
• -Sildenax ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.
• +Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.
• -Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.
• +Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Sildenax für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von Sildenax 25 mg pro 48 h nicht übersteigen.
• -Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin), Ritonavir ausgenommen (siehe oben), therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Sildenax behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Ritonavir: Die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Sildenax für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von Sildenax 25 mg pro 48 h nicht übersteigen.
• +CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Saquinavir; zu Ritonavir siehe oben), therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Sildenax behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +α-Rezeptorenblocker: Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung Sildenax an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenax eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können.
• -Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).
• -Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil, 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei Patienten, die gleichzeitig potente Cytochrom-P450-3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.
• -Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• +Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie mit bekannter hereditärerdegenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• +Nitrate
• +Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können (siehe «Interaktionen»). Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Sildenax-Einnahme sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren.
• +Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Patienten, die gleichzeitig starke Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme jedoch 3- bis 8-mal höher als bei gesunden Probanden.
• +
• -Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen»).
• +Vor Beginn jeder Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten berücksichtigt werden, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe oben «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Selten wurden nach der Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Ãœber einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrhythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.
• -In klinischen Studien zeigte Sildenafil systemisch vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Zu Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber gefässerweiternden Substanzen gehören Patienten mit linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie) oder Patienten mit dem seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert. Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie wurde die Anwendung von Vasodilatatoren ebenfalls mit schwerwiegenden Folgen in Verbindung gebracht.
• -Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• -Die Patienten sind zudem darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenax, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter von ≥50 pro Jahr.
• -NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hermmern (einschliesslich Sildenax) beobachtet. Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded-disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.
• -In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob die kürzlich erfolgte Anwendung von PDE5-Hemmern mit dem akuten Auftreten einer NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine etwa zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Hemmers. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. Aus diesem Grund sollten Ärzte dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von Vasodilatatoren wie PDE5-Hemmern bei solchen Patienten auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenax, sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Patienten unter Alphablocker-Therapie
• +Selten wurden nach Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Ãœber einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrhythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.
• +Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber vasodilatierenden Substanzen besteht insbesondere bei linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie) sowie beim seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert.
• +Alphablocker
• +Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Sildenax darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• +Auswirkungen auf das Sehvermögen
• +Der Patient ist anzuweisen, beim Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Sildenax, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurophatie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter von ≥50 pro Jahr.
• +NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hermmern wie Sildenafil beobachtet. Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded-disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.
• +In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse) mit dem akuten Auftreten einer NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine etwa zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Hemmers. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren aufgrund ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften bei solchen Patienten auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Priapismus und anatomische Penismissbildungen
• +Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Post-Marketing-Ãœberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• +Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.
• -Priapismus
• -Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, da eine prolongierte Erektion zu irreparabler Impotenz führen kann.
• -Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Von der Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher abgeraten.
• -Wenn anatomische Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Induratio penis plastica vorliegen, sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Multiples Myelom, Leukämie), sollte die Behandlung einer erektilen Dysfunktion mit Vorsicht erfolgen.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Inhibitoren oder mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher nicht empfohlen.
• +Es existieren keine Studien zur Sicherheit der Anwendung von Sildenax bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, welche aufgrund einer pulmonalen arteriellen Hypertonie eine Dauerbehandlung mit Sildenafil erhalten. Es wird davon abgeraten, bei solchen Patienten zusätzlich Sildenax anzuwenden.
• +Sildenax Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Hemmer dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration unter Komedikation mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.
• +Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Gabe mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.
• -Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem spezifischen CYP3A4-Hemmer, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2.8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg) und Cimetidin (800 mg), einem unspezifischen CYP3A4-Hemmer, bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3x/d) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben. So wurde in einer nicht kontrollierten Studie bei 6 HIV-positiven Patienten, die mit Indinavir (800 mg/d) im Steady State behandelt worden waren, nach Verabreichung einer Einmaldosis Sildenafil (25 mg) ein 4.4-facher Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentration (AUC) beobachtet.
• -Die Komedikation von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem hochwirksamen P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2x/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, einen leichten Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.
• -Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.
• +Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem starken P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2×/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.
• +Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 25 mg) im Steady State des starken CYP3A4-Inhibitors Indinavir (800 mg/d) führte in einer Studie an 6 HIV-Patienten zu einem 4.4-fachen Anstieg der Sildenafil-AUC.
• +Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, ebenfalls einem starken CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3×/d) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2.8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).
• +Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (50 mg) mit Cimetidin (800 mg), einem schwachen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.
• +Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte daher eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.
• +Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, ebenfalls einen Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.
• +Die gleichzeitige Gabe des Endothelin-Antagonisten Bosentan (125 mg zweimal täglich), einem Induktor von CYP3A4 (moderat), CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, mit Sildenafil im Steady-State (80 mg dreimal täglich) führte bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der Sildenafil-AUC um 62.6% und der Sildenafil- Cmax um 55.4%. Für starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin wird eine stärkere Reduktion der Plasma-Konzentrationen von Sildenafil erwartet.
• +Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.
• -Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmstoffen, Ca-Antagonisten und bβ-Rezeptor-Antagonisten.
• +Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und β-Rezeptor-Antagonisten.
• -Sildenafil ist ein schwacher Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.
• +Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.
• -In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.
• -Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Sildenax engmaschig überwacht werden.
• +In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Interaktionen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.
• +Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei Komedikation mit Sildenax engmaschig überwacht werden.
• +Im Steady-State führte Sildenafil (80 mg dreimal täglich) zu einem Anstieg von AUC und Cmax von gleichzeitig verabreichtem Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• +Nitrate
• +
• -Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat(ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.
• +Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat (ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.
• +Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Interaktion mit Sildenafil.
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase
• +In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenax mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
• +Antihypertensiva
• +
• -In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich jener, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil beobachtet wurde.
• -In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika: β-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).
• -Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist es nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf die Verschlechterung der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.
• -Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit Sildenafil.
• +In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin (5 mg oder 10 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg.
• +In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika: β-Rezeptorenblocker, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).
• +Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Inhibitoren sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist es nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf eine Verschlechterung der zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.
• +Andere Arzneimittel
• -Für die Behandlung von Frauen ist Sildenax nicht indiziert.
• +Sildenax ist für die Behandlung von Frauen nicht indiziert.
• -Das Sicherheitsprofil von Sildenafil beruht auf 8691 Patienten, die in 67 placebo-kontrollierten klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungen behandelt wurden. Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flush, Dyspepsie, Sehstörungen, verstopfte Nase, Schwindel und Veränderung des Farbsehens.
• -Aus der Post-Marketing-Ãœberwachung liegen gesammelte Berichte über unerwünschte Wirkungen für einen geschätzten Zeitraum von >9 Jahren vor. Da es sich hierbei in der Mehrzahl um Spontanmeldungen handelt, können die Häufigkeiten für diese unerwünschten Wirkungen nicht zuverlässig angegeben werden.
• -Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo beschrieben wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt. Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000).
• -Zusätzlich wird die Häufigkeit von medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, die aus der Post-Marketing-Ãœberwachung berichtet wurden, mit «nicht bekannt» angegeben.
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit angegeben.
• -Immunsystem
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nervensystem
• +Daten zur Sicherheit von Sildenax liegen aus insgesamt 74 Placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie aus der Marktüberwachung vor.
• +Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flushing, Dyspepsie, verstopfte Nase und Schwindel.
• +Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Sildenafil beobachtet wurden nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt. Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Rhinitis.
• +Erkrankungen des Immunsystem
• +Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• +Erkrankungen des Nervensystem
• -Selten: Synkope, Schlaganfall.
• -Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacke, Krampfanfall, rezidivierende Krampfanfälle.
• -Augen
• -Häufig: Sehstörungen, Veränderungen des Farbsehens.
• -Gelegentlich: Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.
• -Sehr Selten: Augenstörungen wie Schmerzen oder ungewöhnliches Empfinden in den Augen, Exophthalmus, Lidödem, Mydriasis, Netzhautblutung Skleren-Verfärbung.
• -Nicht bekannt: Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen, Gesichtsfeld-Defekte.
• -Ohr und Innenohr
• +Selten: Synkope, Krampfanfälle (sowohl einzelne als auch rezidivierende Ereignisse).
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Verschwommen sehen, Veränderungen des Farbsehens und andere Sehstörungen (wie Gefühl des Geblendetseins, Lichtringsehen).
• +Gelegentlich: Hyperämie der Augen (wie z.B. der Konjunktiven), Photophobie, Augenschmerzen, Photopsie, Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.
• +Selten: Augenirritation, Augen-/Lidschwellung bzw. -ödem, Asthenopie, trockene Augen.
• +Sehr selten: Mydriasis, Skleren-Verfärbung, Exophthalmus, Netzhautblutung.
• +Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Hemmern einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
• -Herz
• +Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• -Häufig: Flush.
• -Selten: Hypertonie, Hypotonie.
• -Atmungsorgane
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Flushing/Hot flush.
• +Gelegentlich: Hypotonie
• +Selten: Hypertonie, Schlaganfall.
• +Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacke.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Nasenbluten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Selten: Erbrechen, Ãœbelkeit, trockener Mund.
• -Haut
• +Gelegentlich: Epistaxis.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Dyspepsie, Nausea.
• +Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Sodbrennen.
• +Selten: orale Hypästhesie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Myalgie.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Nicht bekannt: Priapismus, prolongierte Erektion.
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Selten: verstärkte Erektion, Priapismus.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen, Wärmegefühl.
• +Selten: Reizbarkeit.
• -In Studien erhielten gesunde Probanden Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flush, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
• -In Fällen einer Ãœberdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• +In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
• +Im Falle einer Ãœberdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• -Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus
• +Wirkungsmechanismus
• -Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunden Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• +Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunde Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• -Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.
• +Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Muttersubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.
• -Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird überwiegend in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Faeces (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• +Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird überwiegend in Form der Metaboliten, zu rund 80% über die Faeces und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• -Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40%.
• +Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.
• -Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance = 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und Cmax (88%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC (79%) und Cmax (200%) des N-Desmethyl-Metaboliten signifikant erhöht.
• +Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance = 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• -Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Januar 2014
• +Juni 2016