• +Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• +Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Bei Patienten mit bekanntem vollständigem Fehlen von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unter Behandlung mit Fluorouracil Sandoz sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Unter Behandlung mit Fluorouracil Sandoz sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mucositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Kardiotoxizität
• +Die Fluorpyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluoruracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit Fluoruracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
• +Enzephalopathie
• +Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie) in Verbindung mit einer 5-Fluoruracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Fluoruracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
• +Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
• +Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-Fluoruracil (z.B. Stomatitis, Diarrhoe, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden einem Mangel an DPD-Aktivität zugeschrieben.
• +Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem am Abbau von Fluoruracil beteiligtem Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluoruracil verursachte unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Auch wenn DPD-Mangel nicht präzise definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus (z.B. die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3), die ein vollständiges oder fast vollständiges Fehlen der Aktivität des DPD-Enzyms verursachen können (wie Labortests gezeigt haben), das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität tragen und nicht mit 5-Fluoruracil behandelt werden dürfen (siehe unter «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität hat sich keine Dosis als sicher erwiesen.
• +Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (darunter die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) weisen ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität auf, wenn sie mit Fluorpyrimidinen behandelt werden.
• +Die Häufigkeit des heterozygoten Genotyps DPYD*2A im DPYD-Gen von kaukasischen Patienten liegt bei ungefähr 1%, bei 1,1% für die Variante c.2846A>T, bei 2,6%–6,3% für die Variante c.1236G>A/HapB3 und bei 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Die Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität zu identifizieren. Es liegen nur wenige Daten zur Häufigkeit dieser DPYD-Varianten in anderen nicht kaukasischen Bevölkerungsgruppen vor. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten möglicherweise ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität verbunden sind.
• +Patienten mit partiellem DPD-Mangel (zum Beispiel Patienten mit heterozygoten Mutationen im DPYD-Gen), bei denen der Nutzen von 5-Fluoruracil gegenüber den Risiken überwiegt (unter Berücksichtigung der Eignung einer alternativen chemotherapeutischen Behandlung ohne Fluorpyrimidin), müssen mit höchster Vorsicht behandelt werden. Häufige Kontrollen mit Anpassung der Dosis je nach Toxizität sind erforderlich. Eine Senkung der Anfangsdosis kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, um schwere Toxizität zu verhindern. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um für Patienten mit partieller DPD-Aktivität nach Messung mit spezifischen Tests eine konkrete Dosis zu empfehlen. Berichten zufolge führen die Varianten DPYD*2A und c.1679T>G zu einer ausgeprägteren Verringerung der enzymatischen Aktivität als andere Varianten, was mit einem höherem Risiko für Nebenwirkungen verbunden ist. Die Folgen einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind gegenwärtig ungewiss. Deshalb kann die Dosis bei Abwesenheit einer schweren Toxizität erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird.
• +Bei Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, kann immer noch das Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bestehen.
• +Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluoruracil behandelt werden, sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Variationen getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe unter «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität Grad 2–4 muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung ist auf der Grundlage der klinischen Beurteilung von Beginn, Dauer und Schwere der beobachteten Toxizitäten in Betracht zu ziehen.
• +
• -Fluorouracil Sandoz darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
• +Fluorouracil Sandoz darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga, irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und embryotoxisch. Demnach ist Fluorouracil Sandoz während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollten nicht stillen.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe unter «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie und 6 Monate danach sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollen nicht stillen.
• +Fertilität
• +Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten daher während der Behandlung sowie bis zu 6 Monaten danach kein Kind zeugen.
• +Die Konservierung von Spermien sollte vor der Behandlung mit Fluorouracil in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese besteht.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Fluorouracil kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und somit indirekt zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit oder beim Bedienen von Maschinen führen. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Fluorouracil auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Sehr häufig: Infektionen.
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4).
• +Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3–4).
• -Selten: Anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.
• -Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• +Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T4) und des gesamten Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Erhöhung von freiem T4 und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperurikämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Strahlentherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.
• +Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• +Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie.
• +
• -Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.
• +Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.
• -Sehr selten: Präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang.
• +Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.
• +Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.
• +Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.
• +Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.
• +Unbekannt: Perikarditis
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Selten: Thrombophlebitis.
• +Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.
• -Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3–4).
• -Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Selten: Hepatozelluläre Schäden.
• -Sehr selten: Letale Lebernekrose.
• +Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3–4).
• +Selten: Dehydratation, Sepsis sowie Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.
• +Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem.
• -
• +Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber
• +
• -Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose). Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +5-Fluoruracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluoruracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluor-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluor-β-anilin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluoruracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) mit und ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die mit NaCl 0,9% und Glukose 5% verdünnten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0,35 mg/ml und 15,0 mg/ml sind 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) mit und ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% verdünnten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0,35 mg/ml und 15,0 mg/ml sind 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• -Bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
• -Vor der Verwendung der Lösung muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• +Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
• +Vor der Verwendung der Lösung muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig bis auf maximal 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• +5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.
• +
• -August 2008.
• +Februar 2019.