• -Fluorouracilum.
• +Fluorouracilum 50 mg.
• -Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum pro ml), aqua ad iniectabilia.
• +Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum pro ml), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.
• +Fluorouracil-Sandoz darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil-Sandoz muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Bei Patienten mit bekanntem vollständigem Fehlen von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit bekanntem vollständigem Fehlen von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») soll Fluorouracil nicht angwendet werden, da ein gehäuftes Auftreten von unerwünschten Wirkungen beobachtet wurde.
• -Unter Behandlung mit Fluorouracil Sandoz sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mucositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD-Mangel) und einer Zunahme der toxischen Wirkung von Flourouracil (siehe auch «Interaktionen»).
• -Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Untersuchungen
• +Vor und während der Behandlung mit Fluorouracil werden folgende Untersuchungen empfohlen:
• +·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• +·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• +·Retentionswerte,
• +·Leberwerte.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien ist der Quick-Wert genau zu überwachen.
• +Hämatologische, kardiale, gastrointestinale oder neurologische Nebenwirkungen
• +Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Trakt) aufgeklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt zu konsultieren, wenn erste Anzeichen auftreten.
• +Eine Beschädigung der Darmwand erfordert eine symptomatische Behandlung entsprechend dem Schweregrad, z.B. mit Flüssigkeitssubstitution. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mittelschwerem bis schwerem Durchfall reichen sie jedoch nicht aus.
• +Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Brivudin
• +Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, müssen beide Substanzen abgesetzt werden und wirksame Massnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Massnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mucositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
• +Polymorphismus der Thymidylatsynthase
• +Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Pädiatrie
• +Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fluorouracil bei Kindern vor.
• +Natriumgehalt
• +
• -Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.
• +Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Cimetidin, Metronidazol und Doxorubicin beobachtet.
• +Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
• +Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien potenzieren.
• +
• -In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität.
• -Fluorouracil Sandoz darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga, irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
• -Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Sandoz ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v. Bolusinjektion von 600 mg/m2 Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.
• +Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, war die Granulozytenzahl stärker verringert als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.
• +Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden und zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, wurden vereinzelt Fälle einer Abnahme des Quick-Wertes beobachtet.
• +Während der Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen oder des Bilirubins) beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure kann es zu einer schweren Mukositis mit Todesfolge kommen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Selten: Sepsis.
• +
• -Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.
• +Selten: Desorientiertheit, Euphorie.
• -Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• +Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• -Selten: Bronchospasmen.
• +Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.
• -Selten: Dehydratation, Sepsis sowie Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• +Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• -Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• +Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• -Sehr häufig: Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber
• +Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v. Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.
• +Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v. Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.
• +Herzerkrankungen
• +Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder einige Stunden nach dem ersten Therapiezyklus auf.
• +Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie haben ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Die Schwere (NCI-Grad I-IV) der gastrointestinalen Nebenwirkungen hängt von der Dosis und der Art der Verabreichung ab. Bei der kontinuierlichen i.v. Infusion, erweist sich Stomatitis eher als doselimitierend als Myelosuppression.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.
• -Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose). Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose).
• +Behandlung
• +Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +Die hämatologische Überwachung sollte bis zu 4 Wochen nach der Überdosierung erfolgen.
• +
• -5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-anilin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund der potenziell mutagenen und krebserzeugenden Wirkung, gelten erhöhte Sicherheitsvorschriften für das Pflegepersonal und die Ärzte. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Vorbereitung muss mittels aseptischer Technik durchgeführt werden (der Gebrauch einer Laminar Air Flow (LAF) Werkbank wird empfohlen). Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden und schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschliessen.
• +
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Februar 2019
• +Juli 2020