• -Wirkstoff: Denosumab, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• -Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420; 47 mg/ml), Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung.
• -Jede Fertigspritze enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg/ml).
• +Wirkstoffe
• +Denosumab, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• +Hilfsstoffe
• +Natriumacetat, Sorbitol (E420; 47 mg/ml), Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• -Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.
• +Begleitbehandlung bei Frauen mit Mammakarzinom unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.
• -Die empfohlene Dosis von Prolia ist 60 mg, angewendet als einzelne subkutane Injektion einmal alle 6 Monate (Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm).
• -Die Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten.
• +Die empfohlene Dosis von Prolia ist 60 mg, angewendet als einzelne subkutane Injektion einmal alle 6 Monate (an Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm).
• +Die Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementierung erhalten.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
• -Ältere Patienten (Alter ≥65)
• +Ältere Patienten
• -Prolia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre), da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht gezeigt wurden. Eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Prolia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre), da Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht gezeigt wurden. Eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»).
• +Art der Anwendung
• +Zur subkutanen Anwendung.
• +Die Verabreichung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde.
• +
• -Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten.
• -Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Prolia-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
• +Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten. Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Prolia-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
• +
• +Ergänzung mit Kalzium und Vitamin D
• +
• -Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine klinische Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen. Nach Marktzulassung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie bei Patienten berichtet, die Prolia erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Die meisten dieser Patienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko ist beispielsweise bekannt bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Dialysepflicht. Das Risiko, eine Hypokalzämie und eine damit einhergehende Parathormon-Erhöhung zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder beim Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis, sowie innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, klinisch zu kontrollieren (Beispiele klinischer Manifestation: Parästhesie, Zuckungen, Muskelkrämpfe, QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände). Die Patienten sollten dazu angehalten werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten.
• -Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.
• -Über Osteonekrose im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet, die mit Denosumab oder Bisphosphonaten, behandelt wurden. Die meisten Fälle traten bei Krebspatienten auf, einige Fälle auch bei Patienten mit Osteoporose.
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals und Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operation im Mundraum) und komorbide Beschwerden (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Prolia-Exposition zu.
• -Es ist wichtig, die Patienten vor Behandlungsbeginn hinsichtlich Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose zu beurteilen. Vor Behandlungsbeginn mit Prolia wird bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich, eine zahnmedizinische Untersuchung mit angemessener vorbeugender Behandlung empfohlen.
• -Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
• +Hypokalzämie
• +Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine klinische Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen. Nach Marktzulassung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie bei Patienten berichtet, die Prolia erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Die meisten dieser Patienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko ist beispielsweise bekannt bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Dialysepflicht. Das Risiko, eine Hypokalzämie und eine damit einhergehende Parathormon-Erhöhung zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder beim Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis sowie innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis und bei Auftreten verdächtiger Symptome einer Hypokalzämie zu kontrollieren (Beispiele klinischer Manifestation: Parästhesien, Zuckungen, Muskelkrämpfe, Tetanie, Krampfanfälle, Verlängerung des QT-Intervalls und veränderte mentale Zustände). Die Patienten sollten dazu angehalten werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten.
• +Hautinfektionen
• +Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich Zellulitis), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.
• +Kieferosteonekrose (ONJ)
• +Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet, die mit Denosumab oder Bisphosphonaten behandelt wurden. Die meisten Fälle traten bei Malignompatienten auf, einige Fälle auch bei Patienten mit Osteoporose.
• +Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals oder Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operation im Mundraum) und andere Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Prolia-Exposition zu.
• +Es ist wichtig, die Patienten vor Behandlungsbeginn hinsichtlich Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose zu beurteilen. Vor Behandlungsbeginn mit Prolia wird bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich eine zahnmedizinische Untersuchung mit angemessener vorbeugender Behandlung empfohlen.
• +Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und jegliche Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
• -Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• -Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können schon nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• +Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt mit Erfahrung mit Kieferosteonekrosen oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• +Atypische Femurfrakturen
• +Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können schon nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) sowie bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• +Multiple vertebrale Frakturen (MVF) nach Absetzen der Prolia-Behandlung
• +
• -Es gibt begrenzte Daten aus klinischen Studien, die darauf hinweisen, dass der Schwund der Knochenmineraldichte durch die Umstellung von Prolia auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den Knochenmineralverlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Prolia auftritt, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss der Arzt bei der Verschreibung von Prolia das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten berücksichtigen.
• +Es gibt begrenzte Daten aus klinischen Studien, die darauf hindeuten, dass der Schwund der Knochenmineraldichte durch die Umstellung von Prolia auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den Knochenmineralverlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Prolia auftrat, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss der Arzt bei der Verschreibung von Prolia das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten berücksichtigen.
• +Andere Vorsichtsmassnahmen
• +
• -In einer single dose-Studie mit 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, das durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
• +In einer single dose-Studie mit 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionstoxizität wurde in Studien bei Javaneraffen gezeigt, welche während der ganzen Trächtigkeit Denosumab-Dosen erhielten, die 119fach höhere AUC-Expositionen ergaben, als die Humandosierung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionstoxizität wurde in Studien bei Javaneraffen gezeigt, welche während der ganzen Trächtigkeit Denosumab-Dosen erhielten, die 119-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien zeigten keinen direkten oder indirekten negativen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Gliederschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die meisten Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten.
• -Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und Infestationen
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Gliederschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten.
• +Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit basierend auf der vorhandenen Datenlage nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Divertikulitis, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes, Infektion der Ohren.
• +Gelegentlich: Divertikulitis, Zellulitis, Infektion der Ohren.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Erythem, Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung und anaphylaktische Reaktionen).
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Haut
• -Häufig: Hautausschlag, Ekzem.
• -Gelegentlich: Lichenoide Arzneimitteleruptionen (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Gliederschmerzen (11.4%), muskuloskelettale Schmerzen (53.5%).
• -Unbekannt: Nach Absetzen von Prolia Abnahme der Knochenmineraldichte auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
• -Gelegentlich: Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung mit Prolia (ein erhöhtes Risiko ist bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen bekannt) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation, Bauchbeschwerden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Alopezie.
• +Gelegentlich: lichenoide Arzneimitteleruptionen (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: muskuloskelettale Schmerzen (53.5%), Gliederschmerzen (11.4%).
• +Gelegentlich: multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung mit Prolia (ein erhöhtes Risiko ist bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen bekannt) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Verstopfung, Bauchbeschwerden.
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellungen, Erytheme und anaphylaktische Reaktionen.
• +Unbekannt: Nach Absetzen von Prolia Abnahme der Knochenmineraldichte auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
• +Es gibt aus den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
• -ATC-Code: M05BX04
• +ATC-Code
• +M05BX04
• -Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK Liganden (RANKL) bindet, der für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.
• +Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK-Liganden (RANKL) bindet, der für Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und -stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.
• -Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumab vergleichbar mit denjenigen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
• +Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumab vergleichbar jenen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
• -In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise auf eine veränderte Pharmakokinetik, Toxizität oder das klinische Ansprechen gefunden.
• -Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3-Jahres-Studie bei Frauen mit Basis T-Scores zwischen -2.5 und -4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.
• -Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementation von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.
• -Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p <0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter >70 Jahre, BMD T-Score ≤-3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
• +In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise gefunden, dass diese Antikörper einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Toxizität oder klinisches Ansprechen hätten.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3-Jahres-Studie bei Frauen mit Baseline T-Scores zwischen -2.5 und -4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.
• +Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.
• +Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p <0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter >70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
• -Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤-2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p <0.001, exploratorische Analyse).
• +Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p <0.001, exploratorische Analyse).
• -Bei Frauen mit einem hohem Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p <0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p <0.01).
• -Denosumab war Placebo in der Reduktion von allen klinischen Frakturen, von klinischen (symptomatischen) vertebralen Frakturen, von nicht-vertebralen Frakturen (einschliesslich Hüfte), von den typischen nicht-vertebralen und von typischen Osteoporose-bedingten Frakturen überlegen.
• -Unabhängig von dem Ausgangswert der 10-Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.
• +Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p <0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p <0.01).
• +Denosumab war Placebo in der Reduktion aller klinischen Frakturen, klinischer (symptomatischer) vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen (einschliesslich Hüfte), typischer nicht-vertebraler und typischer Osteoporose-bedingter Frakturen überlegen.
• +Unabhängig vom Ausgangswert der 10-Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Osteoporose bei Männern
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementation von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IU). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Knochenbrüche wurde nicht untersucht.
• +Behandlung der Osteoporose bei Männern
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IU). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Knochenbrüche wurde nicht untersucht.
• -Knochenhistologie
• -Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.
• -Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von <-1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementation. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• +Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• -Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Aromatase-Inhibitortherapie
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementation mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• +Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Aromatase-Inhibitortherapie
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• +Besondere Sicherheitsaspekte: Knochenhistologie
• +Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.
• +
• -Nach einer subkutanen Verabreichung einer 1.0 mg/kg Dosis, was annähernd der zugelassenen 60 mg Dosis entspricht, betrug die Exposition (die ungefähre, absolute Bioverfügbarkeit) 78% jener einer intravenösen Dosis von 1.0 mg/kg. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg war die maximale Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) erreicht.
• +Nach subkutaner Verabreichung einer 1.0 mg/kg Dosis, was annähernd der zugelassenen 60 mg Dosis entspricht, betrug die Exposition (die ungefähre absolute Bioverfügbarkeit) 78% jener einer intravenösen Dosis von 1.0 mg/kg. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg war die maximale Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) erreicht.
• +Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Metabolismus
• +Die Metabolisierung folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
• +
• -Die Eliminationshalbwertszeit nach Cmax beträgt 26 Tage (Bereich 6 bis 52 Tage). Sechs Monate nach Verabreichung konnten bei 53% der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab mehr nachgewiesen werden. Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• -Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
• -Spezielle Populationen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Die Elimination entspricht jener der endogenen Immunglobuline. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 26 Tage (Bereich 6 bis 52 Tage). Sechs Monate nach Verabreichung konnten bei 53% der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab mehr nachgewiesen werden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab.
• -In einer populations-kinetischen Untersuchung waren die pharmakokinetischen Variablen von Denosumab über alle Populationen nicht bedeutsam betroffen, wobei das Alter sich von 28 bis 87 Jahren erstreckte.
• +In einer populations-kinetischen Analyse hatte das Alter (Bereich 28-87 Jahre) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Denosumab.
• +Kinder und Jugendliche
• +Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Reproduktionstoxikologie
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keinen direkten oder indirekten negativen Effekt auf die Fertilität.
• -In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Fötus eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.
• -In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99fach grössere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), ergaben sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Fötus. Lymphknoten von Föten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
• -In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit denjenigen der Muttertiere.
• +Reproduktionstoxizität
• +In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Foeten eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.
• +In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach grössere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), ergaben sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
• +In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119-fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch, und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden, und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit jener der Muttertiere.
• -Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
• +Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.
• -Art der Anwendung
• -Die Verabreichung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde. Zur subkutanen Anwendung.
• -Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung untersucht werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
• +Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung inspiziert werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
• -März 2019.
• -Version #271118
• +August 2019.
• +Version #090919