• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Kalziumwerte sollten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten engmaschig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Prolia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre), da Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht gezeigt wurden. Eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Prolia besitzt bei pädiatrischen Patienten keine Indikation. Aufgrund des Risikos einer schweren Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie Hinweisen auf mögliche unerwünschte Wirkungen in Tierstudien (siehe «Präklinische Daten») sollte Prolia bei Patienten < 18 Jahre nicht angewendet werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten sollten die Kalziumwerte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten. Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Prolia-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
• +Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten. Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Prolia-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
• -Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig.
• +Eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten sicherzustellen.
• -Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine klinische Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen. Nach Marktzulassung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie bei Patienten berichtet, die Prolia erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Die meisten dieser Patienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko ist beispielsweise bekannt bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Dialysepflicht. Das Risiko, eine Hypokalzämie und eine damit einhergehende Parathormon-Erhöhung zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder beim Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis sowie innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis und bei Auftreten verdächtiger Symptome einer Hypokalzämie zu kontrollieren (Beispiele klinischer Manifestation: Parästhesien, Zuckungen, Muskelkrämpfe, Tetanie, Krampfanfälle, Verlängerung des QT-Intervalls und veränderte mentale Zustände). Die Patienten sollten dazu angehalten werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten.
• -Hautinfektionen
• -Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich Zellulitis), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.
• -Kieferosteonekrose (ONJ)
• +Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen. Nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Prolia über seltene Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Die meisten dieser Patienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko besteht z.B. bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Dialysepflicht. Das Risiko einer Hypokalzämie und eines damit einhergehenden Anstiegs des Parathormons steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis und innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis zu kontrollieren sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Hypokalzämie hindeuten können. Hierzu gehören z.B. Parästhesien, Zuckungen, Muskelkrämpfe, Tetanie, Krampfanfälle, Verlängerung des QT-Intervalls und Veränderungen des mentalen Zustands. Die Patienten sollten über mögliche Anzeichen einer Hypokalzämie informiert und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome ihren Arzt / ihre Ärztin zu informieren.
• +Osteonekrosen des Kieferknochens
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals oder Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operation im Mundraum) und andere Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Prolia-Exposition zu.
• -Es ist wichtig, die Patienten vor Behandlungsbeginn hinsichtlich Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose zu beurteilen. Vor Behandlungsbeginn mit Prolia wird bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich eine zahnmedizinische Untersuchung mit angemessener vorbeugender Behandlung empfohlen.
• -Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und jegliche Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
• -Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen ein invasiver dentaler Eingriff nicht vermieden werden kann, sollte die Nutzen-Risiko-Beurteilung individuell neu erfolgen.
• -Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt mit Erfahrung mit Kieferosteonekrosen oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• +Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, bestimmte Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals oder Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operationen im Mundraum) und andere Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Zahnerkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Denosumab-Exposition zu.
• +Der Patient muss vor Behandlungsbeginn hinsichtlich möglicher Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kieferknochens untersucht werden. Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich werden vor Beginn der Behandlung mit Prolia eine zahnmedizinische Untersuchung sowie geeignete prophylaktische Massnahmen empfohlen.
• +Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene einzuhalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und jegliche Symptome im Mundraum wie Schmerzen, Schwellungen oder Zahnlockerung unverzüglich ihrem Arzt / ihrer Ärztin zu melden.
• +Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen ein invasiver zahnärztlicher Eingriff nicht vermieden werden kann, sollte die Nutzen-Risiko-Beurteilung individuell neu erfolgen.
• +Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Osteonekrose des Kieferknochens entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine solche Osteonekrose entwickelt, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit diesem Krankheitsbild festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden, bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• -Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können schon nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) sowie bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• -Multiple vertebrale Frakturen (MVF) nach Absetzen der Prolia-Behandlung
• -Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund der unten präsentierten Risiken erfolgen. Diese Abwägung muss auch erfolgen, wenn die Behandlung mit Prolia abgesetzt wird. Nach Absetzen von Prolia ist eine sorgfältige Nachkontrolle der Patienten, z.B. mit Bestimmung der Knochenmineraldichte, zu gewährleisten.
• -Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) auftreten, bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen besteht dafür ein erhöhtes Risiko. Diese Frakturen stehen im Zusammenhang damit, dass nach dem Absetzen von Prolia ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auftritt, auch unterhalb des Ausgangsniveaus. Die Auswirkungen von Prolia auf die Knochenmineraldichte und den Knochenumbau sind nach dem Absetzen der Behandlung also rückläufig. In klinischen Studien ging die BMD nach Absetzen von Prolia wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurück; bei manchen Patienten sank die BMD jedoch auch unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab.
• -Es gibt begrenzte Daten aus klinischen Studien, die darauf hindeuten, dass der Schwund der Knochenmineraldichte durch die Umstellung von Prolia auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den Knochenmineralverlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Prolia auftrat, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss der Arzt bei der Verschreibung von Prolia das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten berücksichtigen.
• -Warnhinweise für sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol pro ml Lösung. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Unter Anwendung von Denosumab wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Diese können bereits nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) sowie bei bestimmten Komedikationen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpeninhibitoren). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Der Patient sollte aufgefordert werden, im Falle neu auftretender oder ungewöhnlicher Schmerzen an Oberschenkel, Hüfte oder Leiste seinen Arzt / seine Ärztin zu informieren. Bei Auftreten solcher Symptome sollte eine unvollständige Femurfraktur ausgeschlossen werden; der kontralaterale Femur sollte dabei ebenfalls untersucht werden.
• +Multiple vertebrale Frakturen (MVF) nach Absetzen von Prolia
• +Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund der unten präsentierten Risiken erfolgen. Diese Abwägung muss auch erfolgen, wenn die Behandlung mit Prolia abgesetzt wird. Nach Absetzen von Prolia ist eine sorgfältige Nachkontrolle der Patienten, z.B. mit Bestimmung der Knochenmineraldichte (BMD), zu gewährleisten.
• +Nach Absetzen einer Behandlung mit Denosumab können multiple vertebrale Frakturen (MVF) auftreten; ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen. Diese Frakturen stehen im Zusammenhang damit, dass nach Absetzen von Denosumab ein Verlust der BMD auftritt, ggf. auch auf Werte unterhalb des Ausgangsniveaus. Die Auswirkungen von Denosumab auf BMD und Knochenumbau sind nach Absetzen der Behandlung also rückläufig. In klinischen Studien ging die BMD nach Absetzen von Denosumab wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurück; bei manchen Patienten sank die BMD jedoch auch unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab.
• +Limitierte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Reduktion der BMD durch eine Umstellung von Denosumab auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den BMD-Verlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Prolia auftrat, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis des Patienten bei jeder Verschreibung von Prolia berücksichtigt werden.
• +Hautinfektionen
• +Unter Anwendung von Denosumab kann es zu Hautinfektionen kommen, die (vor allem im Falle einer Zellulitis) eine Hospitalisierung erforderlich machen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Zeichen einer Entzündung der Haut bemerken.
• -Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.
• +Risiko einer Hyperkalzämie bei pädiatrischen Patienten
• +In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta wurde unter Behandlung mit Denosumab sehr häufig über eine Hyperkalzämie berichtet. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung erforderlich, und es wurden Fälle mit der zusätzlichen Komplikation einer akuten Nierenfunktionsstörung beobachtet. Von einer Anwendung von Prolia bei Patienten < 18 Jahre wird daher abgeraten.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol pro ml Lösung. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sind zu berücksichtigen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -In einer single dose-Studie mit 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
• +In einer single dose-Studie an 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
• -Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übertritt. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Gliederschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten.
• -Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit basierend auf der vorhandenen Datenlage nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, die in klinischen Studien der Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten unter Hormonablation aufgrund eines Mamma- oder Prostatakarzinoms und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Prolia beobachtet wurden.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren dabei muskuloskelettale Schmerzen und Gliederschmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftrat.
• +Häufigkeits-Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Selten: Kiefer-Osteonekrose, atypische Femurfrakturen.
• -Unbekannt: Nach Absetzen von Prolia Abnahme der Knochenmineraldichte auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
• +Selten: Osteonekrose des Kieferknochens, atypische Femurfrakturen.
• +Unbekannt: Nach Absetzen von Prolia Abnahme der BMD auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
• -Es gibt aus den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
• +Es gibt aus den klinischen Studien keine Erfahrungen mit einer Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
• +Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Die Patienten sind zu überwachen, und bei Bedarf sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet werden
• +
• -Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumab vergleichbar jenen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
• +Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung war die CTX-Reduktion durch Denosumab vergleichbar jener bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
• -Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p <0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter >70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
• -In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0-1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1-2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2-3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p <0.0001).
• -Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p <0.001, exploratorische Analyse).
• -Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Prolia-Gruppe. Prolia zeigte eine 40%ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p <0.05).
• -Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p <0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p <0.01).
• +Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p < 0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter > 70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
• +In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0-1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1-2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2-3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p < 0.0001).
• +Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p < 0.001, exploratorische Analyse).
• +Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Prolia-Gruppe. Prolia zeigte eine 40%ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p < 0.05).
• +Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p < 0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p < 0.01).
• -Auswirkung auf die Knochenmineraldichte
• -Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p <0.0001).
• -Da die Wirkungen von Prolia nach Absetzen der Therapie rückläufig sind, ist ein Absetzen der Behandlung mit einem Schwund der Knochenmineraldichte verbunden. Nach Absetzen der Prolia-Therapie stiegen die Knochenresorptionsmarker auf Werte von 40% bis 60% über dem Wert vor Behandlungsbeginn, erreichten jedoch innerhalb von 12 Monaten wieder den Ausgangswert. Das Risiko für multiple vertebrale Frakturen und Schwund der Knochenmineraldichte kann also in den ersten 12 Monaten nach Absetzen von Prolia höher sein.
• +Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
• +Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p < 0.0001).
• +Da die Wirkungen von Prolia nach Absetzen der Therapie rückläufig sind, ist ein Absetzen der Behandlung mit einem BMD-Verlust verbunden. Nach Absetzen der Prolia-Therapie stiegen die Knochenresorptionsmarker auf Werte von 40% bis 60% über dem Wert vor Behandlungsbeginn, erreichten jedoch innerhalb von 12 Monaten wieder den Ausgangswert. Das Risiko für BMD-Verlust und multiple vertebrale Frakturen kann also in den ersten 12 Monaten nach Absetzen von Prolia höher sein.
• -N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Prolia 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patienten, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, nahm die Knochenmineraldichte gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle von Kieferosteonekrose und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
• +N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Prolia 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patientinnen, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, nahm die BMD gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle einer Osteonekrose des Kieferknochens und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IU). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Knochenbrüche wurde nicht untersucht.
• -Nach 12 Monaten erhöhte Prolia die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen gemessenen klinischen Lokalisationen: 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p <0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Prolia die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p <0.0001).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IE). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Frakturen wurde nicht untersucht.
• +Nach 12 Monaten erhöhte Prolia die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: um 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p < 0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Prolia die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p < 0.0001).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• -Prolia erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p <0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüfttrochanters bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.
• -Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p <0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Prolia 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).
• -Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Aromatase-Inhibitortherapie
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• -Prolia erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p <0.0001).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem, histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• +Prolia erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p < 0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden an Lendenwirbelsäule, Hüfte (gesamt), Schenkelhals und Hüfttrochanter bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.
• +Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p < 0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Prolia 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).
• +Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder mit Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• +Prolia erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p < 0.0001).
• -Nach subkutaner Verabreichung einer 1.0 mg/kg Dosis, was annähernd der zugelassenen 60 mg Dosis entspricht, betrug die Exposition (die ungefähre absolute Bioverfügbarkeit) 78% jener einer intravenösen Dosis von 1.0 mg/kg. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg war die maximale Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) erreicht.
• -Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Bei subkutaner Verabreichung von Denosumab beträgt die Bioverfügbarkeit etwa 62%. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg wurde die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Denosumab von 6.75 µg/ml (Standardabweichung [SD]= 1.89 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 3-21 Tage) erreicht. Die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zu 16 Wochen (AUC0-16 Wochen) von Denosumab betrug 316 µg/ml (SD = 101 µg*Tag/ml).
• +Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, auch wenn die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Distribution
• +Das Verteilungsvolumen (Vc) von Denosumab wurde auf 2.66 l/66 kg geschätzt und war proportional zum Körpergewicht.
• +
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• +Karzinogenität
• +Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• -In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach grössere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), ergaben sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
• +In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), fanden sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
• -Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
• +Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Hemmung des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
• -Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung inspiziert werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
• +Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung inspiziert werden. Die Lösung darf nicht injiziert werden, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
• -60210 (Swissmedic).
• +60210 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Januar 2021.
• -Version #250620
• +Februar 2022
• +Version #021121