• -Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollte die Tagesdosis Metformin auf 2–3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Eine schrittweise Dosiserhöhung zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.
• +Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollte die Tagesdosis Metformin auf 2-3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine schrittweise Dosiserhöhung zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.
• -Die Therapie sollte mit 500–1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5–7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3 g) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1,5–2,0 g/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2 g als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen empfiehlt es sich, die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends zu verteilen.
• +Die Therapie sollte mit 500-1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5-7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3000 mg) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1500-2000 mg/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2000 mg als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen soll die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends verteilt werden.
• -Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Glitazonen
• +Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
• -Zu Beginn der Kombinationstherapie sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Wird Metformin bei Typ 1-Diabetes zusätzlich gegeben, wird es in der üblichen Anfangsdosis 500–1000 mg verwendet, solange der Insulinbedarf unterhalb von 40 Einheiten liegt. Gleichzeitig wird die Insulindosis alle 2 Tage um 2–4 Einheiten herabgesetzt. Bei einem Insulinbedarf von mehr als 40 Einheiten täglich ist es empfehlenswert, die Kombination unter stationären Bedingungen einzuleiten. Am ersten Tag wird die Insulindosis um 30–50% reduziert; die weitere schrittweise Verringerung des Insulins erfolgt nach Massgabe der Laborbefunde.
• +Zu Beginn der Kombinationstherapie sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Wird Metformin bei Typ 1-Diabetes zusätzlich gegeben, wird es in der üblichen Anfangsdosis 500-1000 mg verwendet, solange der Insulinbedarf unterhalb von 40 Einheiten liegt. Gleichzeitig wird die Insulindosis alle 2 Tage um 2-4 Einheiten herabgesetzt. Bei einem Insulinbedarf von mehr als 40 Einheiten täglich ist es empfehlenswert, die Kombination unter stationären Bedingungen einzuleiten. Am ersten Tag wird die Insulindosis um 30-50% reduziert; die weitere schrittweise Verringerung des Insulins erfolgt nach Massgabe der Laborbefunde.
• -Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Tagesdosen bis 2 g und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metformin Helvepharm sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg.
• +Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Tagesdosen bis 2000 mg und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metformin Helvepharm sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg. Die maximale empfohlene Dosis ist 2000 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen.
• -·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma und Präkoma.
• -·Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
• -·Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhö, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• -·Untersuchungen mittels intravaskulärer Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel (i.v.-Urographie, Angiographie usw.); diese sollen generell beim Diabetiker vermieden werden. Wenn dennoch eine solche Untersuchung erforderlich ist, ist die Behandlung mit Metformin Helvepharm zu unterbrechen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Angiographie mittels Fluorescein bedingt keinen Behandlungsunterbruch.
• -·Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock.
• +·diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma und Präkoma.
• +·Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min.). Niereninsuffizienz kann zu Metforminakkumulation und zu Laktatazidose führen.
• +·akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• +·Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine Verschlechterung ergeben hat (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• -·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.
• +·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100’000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -In den bislang bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände, reduziert werden.
• -Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 bis 5 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder eine chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +In den meisten der bisher bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren oder einer sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Metformin abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
• -Nierenfunktion (vgl. auch «Kontraindikationen»)
• -Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden,
• -·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• -·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Limite des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
• -Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte.
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose muss Metformin abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
• +Nierenfunktion
• +Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden
• +·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• +·mindestens 2-4 mal jährlich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance oder GFR am unteren Limit des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
• +·Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• +Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
• -Weil die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie usw.) zu einem Nierenversagen führen kann, muss Metformin vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.
• +Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden,. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine Verschlechterung ergeben hat.
• +Kardiale Funktion
• +Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
• -Metformin sollte 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• +Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metformin auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten).
• -Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metformin auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten).
• +Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten: <0.01%.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100’000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig bis sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• +Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -·
• -In der Leber:
• -·Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
• -·
• -Im Muskel:
• -·Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
• -·
• -Im Darm
• -·Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
• +·In der Leber:Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
• +·Im Muskel:Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
• +·Im Darm:Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
• -Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10–16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p <0,001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• +Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p<0,001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p<0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• -Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50–60%.
• -Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500–2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24–48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63–276 l.
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500–2000 mg) nicht im Organismus.
• +Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance oder GFR. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
• +Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder GFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Oktober 2013.
• +März 2015.