• -Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum)
• +Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).
• -Microcrystallinecellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidone, Magnesiumstearat,Titaniumdioxid (E171), Hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), Eisenoxid (E172) (nur in 200 mg Tablette), Polysorbat 80 (E433) (nur in 400 mg Tablette). Jede Filmtablette enthält max. 0,9 mg Natrium (200 mg) bzw. max. 1,8 mg Natrium (400 mg).
• +Microcrystalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidone, Magnesiumstearat, Titaniumdioxid (E171), Hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), Eisenoxid (E172) (nur in 200 mg Tablette), Polysorbat 80 (E433) (nur in 400 mg Tablette). Jede Filmtablette enthält max. 0,9 mg Natrium (200 mg) bzw. max. 1,8 mg Natrium (400 mg).
• -Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mitteschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (>35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• +Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT) wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• -Wegen unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Votrient bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
• +Eine Anwendung von Votrient bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von schwerer Leberinsuffizienz (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• +Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• -·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• +·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• -In der klinischen Phase III- STS-Stude mit Votrient traten kongestive Herzinsuffizienz (1%) und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der Population auf.
• +In der klinischen Phase III- STS-Stude mit Votrient traten kongestive Herzinsuffizienz in 1% und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der Population auf.
• -Klinische Studien mit Votrient in Kombination mit Pemetrexed und Lapatinib wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden. Votrient ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
• +Klinische Studien mit Votrient in Kombination mit Pemetrexed, Lapatinib oder Pembrolizumab wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden. Votrient ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-Glycoprotein (P-gp)- Inhibitoren oder Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4,P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-Glycoprotein (P-gp)- oder Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)-Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4,P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Ereignisse mit tödlichem Ausgang, für die ein möglicher Zusammenhang mit Votrient angenommen wurde, waren gastrointestinale Blutungen, pulmonale Blutungen/Hämoptyse, Leberfunktionsstörungen, intestinale Perforation und ischämischer Schlaganfall.
• +Ereignisse mit tödlichem Ausgang, für die ein möglicher Zusammenhang mit Votrient angenommen wurde, waren gastrointestinale Blutungen, pulmonale Blutungen/Hämoptyse, Leberversagen, intestinale Perforation und ischämischer Schlaganfall.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (einschliesslich tödlicher Fälle) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (einschliesslich tödlicher Fälle); (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Leberversagen.
• +Pädiatrische Bevölkerung
• +Eine Phase-I-Studie (ADVL0815) mit Votrient wurde an 44 pädiatrischen Patienten mit verschiedenen rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren durchgeführt. Primäres Ziel war es, die maximal tolerierte Dosis (MTD), das Sicherheitsprofil und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Votrient bei Kindern zu untersuchen. Die mediane Expositionsdauer in dieser Studie betrug 3 Monate (1-23 Monate).
• +Eine unkontrollierte Phase-II-Studie (PZP034X2203) zur Bestimmung der therapeutischen Aktivität von Votrient bei Kindern und Jugendlichen wurde an 57 pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, einschließlich Rhabdomyosarkom (N = 12), Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom (N = 11), Ewing-Sarkom/pPNET (N = 10), Osteosarkom (N = 10), Neuroblastom (N = 8) und Hepatoblastom (N = 6). Votrient wurde täglich als Tablette in einer Dosis von 450 mg/m2/Dosis oder als orale Suspension in einer Dosis von 225 mg/m2/Dosis verabreicht. Die maximal zulässige Tagesdosis betrug 800 mg für Tabletten und 400 mg für orale Suspensionen. Die mediane Expositionsdauer betrug 1,8 Monate (1 Tag - 29 Monate). Das Sicherheitsprofil von Votrient bei pädiatrischen Patienten war ähnlich demjenigen, welches bei Erwachsenen in den zugelassenen Indikationen berichtet wurde.
• +Die Ergebnisse dieser Studie zeigten keine klinisch relevante Antitumoraktivität in der untersuchten pädiatrischen Population. Eine Anwendung von Votrient bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT) sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -April 2020.
• +August 2021