• -Gelbe, D-förmige Filmtabletten, mit einem einseitig geprägten „D“ .
• +Gelbe, D-förmige Filmtabletten, mit einem einseitig geprägten «D».
• -Daxas muss unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wochen eingenommen werden, bis ein spürbarer Effekt eintritt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Daxas wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht.
• +Daxas muss unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wochen eingenommen werden, bis ein spürbarer Effekt eintritt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daxas wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht.
• -Eine Behandlung mit Daxas ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie Schlafstörungen (häufig), Angstzuständen (gelegentlich), Nervosität und Depressionen (selten) verbunden. Seltene Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten, einschliesslich vollzogenem Suizid wurden bei Patienten mit oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnesebeobachtet, und zwar gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn oder Fortführung der Behandlung mit Daxas sollte eine Nutzen-Risiken Abwägung stattfinden, falls der Patient über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichtet. Gleiches gilt, falls eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Daxas wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder jegliche suizidale Gedanken mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen , ein suizidaler Gedanke oder suizidales Verhalten bzw. ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Daxas abzubrechen.
• +Eine Behandlung mit Daxas ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie Schlafstörungen (häufig), Angstzuständen (gelegentlich), Nervosität und Depressionen (selten) verbunden. Seltene Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten, einschliesslich vollzogenem Suizid wurden bei Patienten mit oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn oder Fortführung der Behandlung mit Daxas sollte eine Nutzen-Risiken Abwägung stattfinden, falls der Patient über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichtet. Gleiches gilt, falls eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Daxas wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder jegliche suizidale Gedanken mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen, ein suizidaler Gedanke oder suizidales Verhalten bzw. ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Daxas abzubrechen.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und verschwinden meistens im Verlauf der weiteren Therapie. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Daxas überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren Exposition ausgesetzt sind, z.B. Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluvoxamin (CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitor) bzw. Enoxacin oder Cimetidin (kombinierte CYP3A4/1A2 Inhibitoren) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und verschwinden meistens im Verlauf der weiteren Therapie. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Daxas überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren Exposition ausgesetzt sind, z.B. Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluvoxamin (CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitor) bzw. Enoxacin oder Cimetidin (kombinierte CYP3A4/1A2 Inhibitoren) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung beim Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwas 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff „totale PDE4 inhibierende Aktivität““ verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
• -tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x t)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x t)]
• +Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung beim Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwa 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
• +tPDE4i = [(AUCrof × frof) / (IC 50rof × τ)] + [(AUCrofNO × frofNO) / (IC50rofNO × τ)]
• -·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCt nach Mehrfachgabe im ‘steady state’],
• -·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCt nach Mehrfachgabe im ‘steady state’],
• +·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
• +·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
• -t = Dosierungsintervall (24 Stunden).
• +·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
• -CYP3A4-Hemmung: Interaktionsstudien bei Probanden mit Erythromycin und mit Ketokonazol zeigten eine um 9% erhöhte Gesamthemmung der PDE4 (109%, 90% Cl: 96.3 - 122% resp. 97.4 - 121%).
• -CYP1A2-Hemmung: Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4 Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25%, 47% bzw. 59% erhöhte PDE4 Gesamthemmung. Die getestete Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Daxas kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden.
• -Cytochrom P-450-Induktion: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin führte zu einer Reduktion der totalen PDE4 Hemmung um etwa 58% (42%, 90% CI: 37.5 – 47.6%). Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom P-450 Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen.
• +CYP3A4-Hemmung: Interaktionsstudien bei Probanden mit Erythromycin und mit Ketokonazol zeigten eine um 9% erhöhte Gesamthemmung der PDE4 (109%, 90% Cl: 96.3 – 122% resp. 97.4 – 121%).
• +CYP1A2-Hemmung: Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4 Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25%, 47% bzw. 59% erhöhte PDE4 Gesamthemmung. Die getestete Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Daxas kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden.
• +Cytochrom P-450-Induktion: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin führte zu einer Reduktion der totalen PDE4 Hemmung um etwa 58% (42%, 90% CI: 37.5 – 47.6%). Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom P-450 Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Selten: Gynäkomastie
• +Selten: Gynäkomastie.
• -Häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit
• +Häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
• -Häufig: Schlafstörungen
• -Gelegentlich: Angstzustände
• -Selten: Suizidales Verhalten und suizidale Gedanken, Depressionen, Nervosität
• +Häufig: Schlafstörungen.
• +Gelegentlich: Angstzustände.
• +Selten: Suizidales Verhalten und suizidale Gedanken, Depressionen, Nervosität.
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Zittern, Schwindel, Benommenheit
• -Selten: Geschmacksstörungen
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Zittern, Schwindel, Benommenheit.
• +Selten: Geschmacksstörungen.
• -Gelegentlich: Palpitationen
• +Gelegentlich: Palpitationen.
• -Selten: Infektionen des Respirationstraktes (ausgenommen Pneumonien)
• +Selten: Infektionen des Respirationstraktes (ausgenommen Pneumonien).
• -Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen
• -Gelegentlich: Gastritis, Erbrechen, gastro-ösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie
• -Selten: Hämatochezia (Blut im Stuhl), Verstopfung
• +Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen.
• +Gelegentlich: Gastritis, Erbrechen, gastro-ösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
• +Selten: Hämatochezia (Blut im Stuhl), Verstopfung.
• -Selten: erhöhte g-GT, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht
• +Selten: erhöhte γ-GT, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.
• -Gelegentlich: Rötung
• -Selten: Urticaria
• +Gelegentlich: Rötung.
• +Selten: Urticaria.
• -Gelegentlich: Muskelspasmen, Muskelschlaffheit, Myalgie, Rückenschmerzen
• -Selten: Blut-Kreatinin-Phosphokinase (CPK) erhöht
• +Gelegentlich: Muskelspasmen, Muskelschlaffheit, Myalgie, Rückenschmerzen.
• +Selten: Blut-Kreatinin-Phosphokinase (CPK) erhöht.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit.
• -In Phase 1 Studien traten nach oraler Gabe von Dosen von 2.500 µg bzw. einer Einzelgabe von 5.000 µg (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen, Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotension.
• +In Phase 1 Studien traten nach oraler Gabe von Dosen von 2'500 µg bzw. einer Einzelgabe von 5'000 µg (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen, Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotension.
• -ATC Code: R03DX07
• +ATC-Code: R03DX07
• -In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Einsekundenvolumen FEV1 ≤ 50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome gemäss einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame β-Agonisten (LABAs) durften in den Studien eingenommen werden und wurden von ca. 50% der Patienten verwendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikation wie Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber nicht verwendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.
• -In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 µg Daxas einmal täglich verglichen mit Plazebo: durchschnittlich um 48ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p<0,0001) bzw. um 55ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen ein und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig, oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,374 unter Plazebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95% CI: 8,2% - 24,8%) (primärer Endpunkt, p<0,0003). Diese Wirkung war unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter Plazebo, was eine relative Risikoreduktion von 21,3% (95% CI: 7,5% - 33,1%) bedeutete. In der Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Plazebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.
• +In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Einsekundenvolumen FEV1≤50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome gemäss einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame β-Agonisten (LABAs) durften in den Studien eingenommen werden und wurden von ca. 50% der Patienten verwendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikation wie Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber nicht verwendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.
• +In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 µg Daxas einmal täglich verglichen mit Plazebo: durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p<0,0001) bzw. um 55 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,374 unter Plazebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95% CI: 8,2% - 24,8%) (primärer Endpunkt, p<0,0003). Diese Wirkung war unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter Plazebo, was eine relative Risikoreduktion von 21,3% (95% CI: 7,5% - 33,1%) bedeutete. In der Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Plazebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.
• -In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2,690 Patienten aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien war eine chronische Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der mit Roflumilast behandelten Patienten verwendet, langwirksame β-Agonisten (LABAs) und Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 µg Daxas einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Plazebo – durchschnittlich um 51ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001) bzw. um 53ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäss Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111 und 6,6% in Studie M2-112, p=nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.
• +In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2,690 Patienten aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien war eine chronische Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der mit Roflumilast behandelten Patienten verwendet, langwirksame β-Agonisten (LABAs) und Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 µg Daxas einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Plazebo – durchschnittlich um 51 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001) bzw. um 53 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäss Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111 und 6,6% in Studie M2-112, p=nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.
• -Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast N-Oxid inhibieren in vivo die PDE4. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwas 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff „totale PDE4 inhibierende Aktivität““ verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
• -tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x t)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x t)]
• +Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast N-Oxid inhibieren in vivo die PDE4. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwas 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
• +tPDE4i = [(AUCrof × frof) / (IC 50rof × τ)] + [(AUCrofNO × frofNO) / (IC50rofNO × τ)]
• -·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCt nach Mehrfachgabe im ‘steady state’],
• -·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCt nach Mehrfachgabe im ‘steady state’],
• +·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
• +·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
• -t = Dosierungsintervall (24 Stunden).
• +·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
• -Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben einschliesslich dem Fettgewebe. Beim Menschen ist das Akkumulationspotential im Fettgewebe und der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik nicht abschliessend untersucht. Einer frühen Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung in Gewebe folgt - sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast N-Oxid - eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus dem Fettgewebe. Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch nur einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke.
• +Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben einschliesslich dem Fettgewebe. Beim Menschen ist das Akkumulationspotential im Fettgewebe und der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik nicht abschliessend untersucht. Einer frühen Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung in Gewebe folgt – sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast N-Oxid – eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus dem Fettgewebe. Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch nur einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke.
• -Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 µg Roflumilast wurde bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh A oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die totale PDE4 inhibierende Aktivität um etwa 20% (Child Pugh A) bzw. 90 % (Child Pugh B) erhöht. Aufgrund einer Simulation kann von einer Dosisproportionalität zwischen 250 µg und 500 µg Roflumilast bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei Child Pugh A Patienten angezeigt (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh B oder C) sollte Daxas nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 µg Roflumilast wurde bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh A oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die totale PDE4 inhibierende Aktivität um etwa 20% (Child Pugh A) bzw. 90% (Child Pugh B) erhöht. Aufgrund einer Simulation kann von einer Dosisproportionalität zwischen 250 µg und 500 µg Roflumilast bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei Child Pugh A Patienten angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh B oder C) sollte Daxas nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -60’484 (Swissmedic).
• +60484 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +AstraZeneca AG, 6301 Zug.
• -Juni 2015
• +Juni 2015.