• -CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-Fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.
• -Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-Fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-Fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.
• +Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-Fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.
• +CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.
• -Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-Fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder – zu einem geringeren Ausmass – trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.
• +Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder – zu einem geringeren Ausmass – trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.
• -Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-Fache berichtet. Nach der Einleitung und der Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.
• +Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-fache berichtet. Nach der Einleitung und der Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.
• -Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation.
• +Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, vermindertes Gewicht.
• +Selten: Hyponatriämie.
• -Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie.
• +Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Gelegentlich: Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: verlängertes korrigiertes QT-Intervall.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: Leberenzymwerte erhöht.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht.
• -Selten: Leberenzymwerte erhöht.
• -Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (<75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Übelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).
• +Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebokorrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (<75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Übelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).
• -In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin : Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin : Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.
• +In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.
• -In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin : Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin : Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p= 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p <0,001).
• +In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p= 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p <0,001).
• -Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35% bis 50%, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1’000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-Fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1’770 (Std.abw. 1’040) ng/ml. Der AUC-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13’700 (Std.abw. 8’290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.
• +Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35% bis 50%, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1’000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1’770 (Std.abw. 1’040) ng/ml. Der AUC0–12-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13’700 (Std.abw. 8’290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.
• -In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-Fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10–30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.
• +In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10–30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.
• -Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-Fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
• +Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
• -In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m²/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-Fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m²) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.
• -Bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag (2’400 mg/m²/Tag) bei Ratten sowie 150 mg/kg/Tag (1’800 mg/m²/Tag) bei Kaninchen zeigten sich Anzeichen von Toxizität für Embryo und Muttertier, jedoch nicht für Teratogenität. Diese Dosierungen stellen das 2,7- bzw. 2-Fache der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosierung dar.
• +In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m²/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m²) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.
• +Bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag (2’400 mg/m²/Tag) bei Ratten sowie 150 mg/kg/Tag (1’800 mg/m²/Tag) bei Kaninchen zeigten sich Anzeichen von Toxizität für Embryo und Muttertier, jedoch nicht für Teratogenität. Diese Dosierungen stellen das 2,7- bzw. 2-fache der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosierung dar.
• -Juni 2014.
• +Januar 2016.