• -Wirkstoff: Ranolazinum.
• -Hilfsstoffe: Ranexa 375: Color: Indigotin (E132), Ranexa 500: Color: Eisenoxid (E172), Ranexa 750: Color: Brillantblau FCF (E133), Tartrazin (E102); Lactosum monohydr. Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ranexa ist in Form von Retardtabletten mit 375 mg, 500 mg und 750 mg Ranolazin erhältlich.
• -Ranexa 375: Blassblaue ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 375 aufweist.
• -Ranexa 500: Hellorangefarbene ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 500 aufweist.
• -Ranexa 750: Blassgrüne ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 750 aufweist.
• -
• +Wirkstoffe
• +Ranolazinum.
• +Hilfsstoffe
• +Ranexa 375: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1.15 mg), Macrogolum 400, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80, Indigotinum (E132)
• +Ranexa 500: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1.54 mg), Macrogolum 3350, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Alcohol polyvinylicus, Talcum, Eisenoxid E172 (flavum et rubrum).
• +Ranexa 750: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, hypromellosum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. Natrium 2.30 mg), Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Glyceroli triacetas, Brillantblau FCF (E133), Tartrazinum (E102) (0.04 mg); Lactosum monohydricum (12 mg).
• +
• +
• -Dem Patienten muss die Packungsbeilage für Ranexa sowie die Patienten-Informations-Karte ausgehändigt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei jedem Besuch ihre Patienten-Informations-Karte und ihre Medikationsliste dem medizinischen Fachpersonal vorzulegen.
• +Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2–4 Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich titriert und je nach Ansprechen des Patienten auf eine empfohlene Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich weiter titriert werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2 - 4 Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich titriert und je nach Ansprechen des Patienten auf eine empfohlene Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich weiter titriert werden. (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung empfohlen. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Ranexa kontraindiziert. (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) ist Ranexa kontraindiziert. (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kann bei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein. Bei älteren Patienten traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Geringes Gewicht:
• +Bei Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Bei Patienten mit geringem Gewicht sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kongestive Herzinsuffizienz (CHF):
• +Bei Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Begleitende Behandlung mit CYP3A4- und p-Glykoprotein-(P-gp) Inhibitoren:
• +Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten empfohlen, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden. (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren vorliegen, wird Ranexa nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
• +Art der Anwendung
• +
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Begleitende Behandlung mit CYP3A4- und p-Glykoprotein-(P-gp) Inhibitoren: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten empfohlen, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Nierenfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung empfohlen. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kann bei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein. Bei älteren Patienten traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Geringes Gewicht: Bei Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Bei Patienten mit geringem Gewicht sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Bei Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche: Da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren vorliegen, wird Ranexa nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
• -Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Mässige oder schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Mässige oder schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -·Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Ältere Patienten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», und «Pharmakokinetik»).
• +·Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +·Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +·Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +·Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Ältere Patienten (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», und «Pharmakokinetik»).
• -Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissen führt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer, EM) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Den oben genannten Vorsichtsmassnahmen liegt das Risiko bei einem CYP2D6-SM-Patienten zugrunde. Die Massnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status «EM» sind Vorsichtsmassnahmen in geringerem Masse erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z.B. durch Genotypisierung) oder bekanntermassen «EM» ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten Risikofaktoren vorliegt.
• +Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissen führt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer, EM) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Den oben genannten Vorsichtsmassnahmen liegt das Risiko bei einem CYP2D6-SM-Patienten zugrunde. Die Massnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status «EM» sind Vorsichtsmassnahmen in geringerem Masse erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z.B. durch Genotypisierung) oder bekanntermassen «EM» ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten Risikofaktoren vorliegt.
• -Eine populationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf 2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2–7 msec entspricht. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT-Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermassen erworbener Verlängerung des QT-Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervall beeinflusst, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Ranolazin blockiert den IKr und verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig. Eine populationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf 2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2–7 msec entspricht. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT-Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermassen erworbener Verlängerung des QT-Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervall beeinflusst, Vorsicht geboten. (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• -Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden, sollte Ranexa nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden, sollte Ranexa nicht angewendet werden. (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• -Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmässigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmässigen Abständen zu überprüfen. (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»)
• -Dieses Arzneimittel enthält in der Tablettenstärke zu 750 mg den Farbstoff Tartrazin (E102), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• +Dieses Arzneimittel enthält in der Tablettenstärke zu 750 mg den Azofarbstoff Tartrazin (E102), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• -Dieses Arzneimittel enthält in der Tablette zu 750 mg Laktose. Patienten mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose- Malabsorption sollten diese Stärke von Ranexa nicht einnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthält in der Tablette zu 750 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, völligem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose- Malabsorption sollten diese Stärke von Ranexa nicht einnehmen.
• +Natrium:
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ranolazin
• -CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Ãœbelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.
• -Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um etwa 95%. Während der Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.
• -Auswirkungen von Ranolazin auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Ranolazin auf andere Arzneimittel
• -Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder – zu einem geringeren Ausmass – trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.
• +Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder - zu einem geringeren Ausmass - trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft:
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ranolazin bei Schwangeren vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.
• -Stillzeit:
• -Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von Ranolazin in die Muttermilch ist nicht am Tiermodell untersucht worden. Ranexa darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Ranolazin
• +CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Ãœbelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.
• +Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5bis 2,4-fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um etwa 95%. Während der Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegt eine begrenzte Datenmenge für die Verwendung von Ranolazin bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zeigten Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Ratten haben Ausscheidung von Ranolazin in die Milch gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gesäugte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ranexa darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Fertilität
• +Der Effekt von Ranolazin auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle studienzeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Konfusion, Koordinationsstörungen und Halluzination verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Konfusion, Koordinationsstörungen und Halluzination verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
• -Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mässig stark und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt 1’030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.
• -Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100, selten (≥1/10’000, <1/1’000) und sehr selten (<1/10’000).
• +Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mässig stark und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt 1'030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.
• +Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100, selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Herzerkrankungen
• +Herzerkrankungen:
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Es wurde kein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den primären kombinierten Studienendpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von Ischämie-bedingter Revaskularisation oder Ischämie-bedingter Hospitalisierung ohne Revaskularisation) in der Ranolazin-Gruppe (26,2%) versus Placebo-Gruppe (28,3%) festgestellt, HR 0,95, 95% KI 0,82 – 1,10 p = 0,48. Im Gesamtkollektiv fand sich zwischen den Behandlungsgruppen bei den Raten von Gesamtmortalität (Ranolazin vs. Placebo 3,2% vs. 2,8%; p=0,49), kardiovaskulär bedingtem Tod (Ranolazin vs. Placebo 1,6% vs. 1,5%; p=0,82) oder bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) (Ranolazin vs. Placebo 10,7% vs. 11,1%; p=0,99) und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Ranolazin vs. Placebo 2,9% vs. 1,9%; p=0,09) kein signifikanter Unterschied; bei den Patienten ≥75 Jahren, die mit Ranolazin behandelt wurden, fand sich jedoch im Vergleich zu den mit Placebo behandelten eine statistisch signifikante Zunahme von MACE (17,0% vs. 11,3%; p=0,032); allerdings war die Inzidenz der Gesamtmortalität bei diesen Patienten in der Ranolazin-Gruppe zwar numerisch aber nicht statistisch höher als in der Placebo-Gruppe (9,2% vs. 5,1%; p=0,074).
• +Es wurde kein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den primären kombinierten Studienendpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von Ischämie-bedingter Revaskularisation oder Ischämie-bedingter Hospitalisierung ohne Revaskularisation) in der Ranolazin-Gruppe (26,2 %) versus Placebo-Gruppe (28,3 %) festgestellt, HR 0,95, 95 % KI 0,82 – 1,10 p = 0,48. Im Gesamtkollektiv fand sich zwischen den Behandlungsgruppen bei den Raten von Gesamtmortalität (Ranolazin vs. Placebo 3,2% vs. 2,8%; p=0,49), kardiovaskulär bedingtem Tod (Ranolazin vs. Placebo 1,6% vs. 1,5%; p=0,82) oder bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) (Ranolazin vs. Placebo 10,7% vs. 11,1%; p=0,99) und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Ranolazin vs. Placebo 2,9% vs. 1,9%; p=0,09) kein signifikanter Unterschied; bei den Patienten ≥75 Jahren, die mit Ranolazin behandelt wurden, fand sich jedoch im Vergleich zu den mit Placebo behandelten eine statistisch signifikante Zunahme von MACE (17,0% vs. 11,3%; p=0,032); allerdings war die Inzidenz der Gesamtmortalität bei diesen Patienten in der Ranolazin-Gruppe zwar numerisch aber nicht statistisch höher als in der Placebo-Gruppe (9,2% vs. 5,1%; p=0,074).
• -In der RIVER-PCI-Studie wurde eine Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse beobachtet. In dieser Studie gab es in der Ranolazin-Gruppe eine höhere Melderate für Herzinsuffizienz (2,2% vs. 1,0% für Placebo, p=0,019). Auch transitorische ischämische Attacken traten im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten auf, die mit 1000 mg Ranolazin (1,0% vs. 0,2%, p=0,02) zweimal täglich behandelt wurden; die Inzidenz von Schlaganfällen war hingegen zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht statistisch unterschiedlich (Ranolazin 1,7% vs. Placebo 1,5%, p=0.75).
• +In der RIVER-PCI-Studie wurde eine Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse beobachtet. In dieser Studie gab es in der Ranolazin-Gruppe eine höhere Melderate für Herzinsuffizienz (2,2 % vs. 1,0 % für Placebo, p=0,019). Auch transitorische ischämische Attacken traten im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten auf, die mit 1000 mg Ranolazin (1,0 % vs. 0,2 %, p=0,02) zweimal täglich behandelt wurden; die Inzidenz von Schlaganfällen war hingegen zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht statistisch unterschiedlich (Ranolazin 1,7 % vs. Placebo 1,5 %, p=0.75).
• -Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (<75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Ãœbelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).
• -Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥30–80 ml/Min.) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/Min.) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet: Obstipation (8% gegenüber 4%), Schwindel (7% gegenüber 5%) und Ãœbelkeit (4% gegenüber 2%).
• -Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (>60 kg). Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedoch bei Patienten mit geringem Gewicht grösser als bei schwereren Patienten: Ãœbelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).
• +Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Ãœbelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).
• +Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥30-80 ml/Min.) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Min.) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet: Obstipation (8% gegenüber 4%), Schwindel (7% gegenüber 5%) und Ãœbelkeit (4% gegenüber 2%).
• +Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 60 kg) berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg). Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedoch bei Patienten mit geringem Gewicht grösser als bei schwereren Patienten: Ãœbelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Ranolazin wird zu etwa 62% an Plasmaproteine gebunden, daher ist eine vollständige Entfernung durch Hämodialyse unwahrscheinlich.
• +Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, daher ist eine vollständige Entfernung durch Hämodialyse unwahrscheinlich.
• -ATC-Code: C01EB18
• +ATC-Code
• +C01EB18
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Hämodynamische Wirkungen
• -Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind, wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (<2 Schläge pro Minute) und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (<3 mmHg) beobachtet.
• -Elektrokardiografische Wirkungen
• -Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- und plasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällen biphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstroms resultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter Daten von 1’308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1’000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg. Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen die durchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswert nach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung ist steiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.
• -In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.
• -In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden bei 3’162 mit Ranexa behandelten Patienten während des 7-tägigen Holter Monitorings keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet. Bei den mit Ranexa behandelten Patienten traten Arrhythmien signifikant seltener (80%) auf als bei der Placebo-Gruppe (87%), einschliesslich ventrikulärer Tachykardie ≥8 Schläge (5% gegenüber 8%).
• +Pharmakodynamik
• +Hämodynamische Wirkungen:
• +Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind, wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (< 2 Schläge pro Minute) und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (< 3 mmHg) beobachtet.
• +Elektrokardiografische Wirkungen:
• +Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- und plasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällen biphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstroms resultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter Daten von 1'308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1.000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg. Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen die durchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswert nach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung ist steiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.
• +In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6'560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.
• +In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden bei 3'162 mit Ranexa behandelten Patienten während des 7tägigen Holter Monitorings keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet. Bei den mit Ranexa behandelten Patienten traten Arrhythmien signifikant seltener (80%) auf als bei der Placebo-Gruppe (87%), einschliesslich ventrikulärer Tachykardie ≥8 Schläge (5% gegenüber 8%).
• -In der Pivot-Studie CARISA wurde Ranexa ergänzend zu einer Behandlung mit Atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich gegeben. 823 Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert und erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1’000 mg zweimal täglich oder mit Placebo. Ranexa als Ergänzungstherapie zeigte bei beiden geprüften Dosierungen eine grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit im Tal nach 12 Wochen als Placebo. Zwischen den beiden Dosierungen gab es jedoch keinen Unterschied in der Belastungsdauer (24 Sekunden im Vergleich zu Placebo; p ≤0,03).
• -Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin. Während der Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin, und nach abruptem Absetzen wurden keine Fälle einer Rebound-bedingten Zunahme von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Belastungsdauer bei Frauen etwa 33% der bei Männern erreichten Verbesserung. Der Rückgang der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Verbrauchs an Nitroglycerin war jedoch bei Männern und Frauen gleich. In Anbetracht der dosisabhängigen Nebenwirkungen und der ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1’000 mg zweimal täglich wird eine Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.
• -In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Ranexa ergänzend zur Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (der maximalen markierten Dosis) gegeben. 565 Patienten wurden randomisiert und erhielten 1 Woche lang eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimal täglich bzw. Placebo. Daran schloss sich zusätzlich zu der begleitenden Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich eine sechswöchige Behandlung mit Ranexa 1’000 mg zweimal täglich bzw. Placebo an. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation langfristig wirkende Nitrate. Ranexa führte, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche (p= 0,028) sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin (p= 0,014). Sowohl die durchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch der verbrauchten Nitroglycerin-Tabletten verringerte sich um etwa eine pro Woche.
• -In der Dosisfindungshauptstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie angewendet. 191 Patienten wurden randomisiert und erhielten nach einem Crossover-Studiendesign für jeweils eine Woche eine Behandlung mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1’000 mg zweimal täglich, 1’500 mg zweimal täglich bzw. mit entsprechendem Placebo. Ranexa zeigte bei allen geprüften Dosierungen eine gegenüber dem Placebo grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit, für die Zeit bis zum Auftreten einer Angina und für die Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung um 1 mm, wobei sich eine dosisabhängige Wirkung zeigte. Die Verbesserung der Belastungsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Ranolazin-Dosierungen statistisch signifikant, und zwar von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis zu 46 Sekunden bei 1’500 mg zweimal täglich, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist. In dieser Studie war die Belastungsdauer am längsten bei der Gruppe, die 1’500 mg erhalten hatte. Es gab jedoch eine disproportionale Zunahme an Nebenwirkungen, so dass die 1’500 mg Dosis nicht weiter untersucht wurde.
• -In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p= 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p <0,001).
• +In der Pivot-Studie CARISA wurde Ranexa ergänzend zu einer Behandlung mit Atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich gegeben. 823 Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert und erhielten eine 12wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1'000 mg zweimal täglich oder mit Placebo. Ranexa als Ergänzungstherapie zeigte bei beiden geprüften Dosierungen eine grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit im Tal nach 12 Wochen als Placebo. Zwischen den beiden Dosierungen gab es jedoch keinen Unterschied in der Belastungsdauer (24 Sekunden im Vergleich zu Placebo; p ≤0,03).
• +Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin. Während der Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin, und nach abruptem Absetzen wurden keine Fälle einer Rebound-bedingten Zunahme von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Belastungsdauer bei Frauen etwa 33% der bei Männern erreichten Verbesserung. Der Rückgang der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Verbrauchs an Nitroglycerin war jedoch bei Männern und Frauen gleich. In Anbetracht der dosisabhängigen Nebenwirkungen und der ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1'000 mg zweimal täglich wird eine Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.
• +In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Ranexa ergänzend zur Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (der maximalen markierten Dosis) gegeben. 565 Patienten wurden randomisiert und erhielten 1 Woche lang eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimal täglich bzw. Placebo. Daran schloss sich zusätzlich zu der begleitenden Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich eine sechswöchige Behandlung mit Ranexa 1000 mg zweimal täglich bzw. Placebo an. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation langfristig wirkende Nitrate. Ranexa führte, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche (p = 0,028) sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin (p = 0,014). Sowohl die durchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch der verbrauchten Nitroglycerin-Tabletten verringerte sich um etwa eine pro Woche.
• +In der Dosisfindungshauptstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie angewendet. 191 Patienten wurden randomisiert und erhielten nach einem Crossover-Studiendesign für jeweils eine Woche eine Behandlung mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1'000 mg zweimal täglich, 1'500 mg zweimal täglich bzw. mit entsprechendem Placebo. Ranexa zeigte bei allen geprüften Dosierungen eine gegenüber dem Placebo grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit, für die Zeit bis zum Auftreten einer Angina und für die Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung um 1 mm, wobei sich eine dosisabhängige Wirkung zeigte. Die Verbesserung der Belastungsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Ranolazin-Dosierungen statistisch signifikant, und zwar von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis zu 46 Sekunden bei 1'500 mg zweimal täglich, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist. In dieser Studie war die Belastungsdauer am längsten bei der Gruppe, die 1'500 mg erhalten hatte. Es gab jedoch eine disproportionale Zunahme an Nebenwirkungen, so dass die 1'500 mg Dosis nicht weiter untersucht wurde.
• +In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6.560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p = 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p < 0,001).
• -Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35% bis 50%, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1’000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1’770 (Std.abw. 1’040) ng/ml. Der AUC0–12-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13’700 (Std.abw. 8’290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.
• +Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35 % bis 50 %, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1'770 (Std.abw. 1040) ng/ml. Der AUC0-12-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13'700 (Std.abw. 8290) ng x h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.
• -Ranolazin wird schnell und umfassend verstoffwechselt. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einer oral angewendeten 500 mg-Einzeldosis von [14C]-Ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus. Eine grosse Anzahl von Metaboliten konnte im menschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Harn (>100 Metaboliten) und den Fäzes (25 Metaboliten) identifiziert werden. Es wurden vierzehn primäre Metabolisierungswege identifiziert, von denen die O-Demethylierung und die N-Dealkylierung die wichtigsten sind. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Ranolazin primär durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich hatten Probanden mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit vorhandener CYP2D6-Metabolisierungsfähigkeit (extensive Metabolisierer, EM). Bei der Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich betrug der entsprechende Unterschied 25%.
• +Ranolazin wird schnell und umfassend verstoffwechselt. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einer oral angewendeten 500 mg-Einzeldosis von [14C]-Ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus. Eine grosse Anzahl von Metaboliten konnte im menschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Harn (> 100 Metaboliten) und den Fäzes (25 Metaboliten) identifiziert werden. Es wurden vierzehn primäre Metabolisierungswege identifiziert, von denen die O-Demethylierung und die N-Dealkylierung die wichtigsten sind. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Ranolazin primär durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich hatten Probanden mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit vorhandener CYP2D6-Metabolisierungsfähigkeit (extensive Metabolisierer, EM). Bei der Dosierung von 1'000 mg zweimal täglich betrug der entsprechende Unterschied 25%.
• -Auswirkungen des Geschlechts: Das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter.
• -Ältere Patienten: Das Alter allein hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter. Aufgrund ihrer altersbedingt verminderten Nierenfunktion kann die Ranolazin-Exposition bei älteren Patienten jedoch erhöht sein.
• -Körpergewicht: Es wird geschätzt, dass bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg die Exposition im Vergleich zu 70 kg wiegenden Probanden etwa 1,4mal höher ist.
• -Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Es wird geschätzt, dass bei CHF der NYHA-Klassen III und IV die Plasmakonzentrationen etwa 1,3mal höher sind.
• -Nierenfunktionsstörungen: In einer Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die Ranolazin-AUC bei Probanden mit leichter, mässig starker und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Durchschnitt 1,7- bis 2mal höher. Der AUC-Wert zeigte bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung eine grosse interindividuelle Variabilität. Die AUC von Metaboliten vergrösserte sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fünfmal grösser.
• -In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10–30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.
• +Auswirkungen des Geschlechts:
• +Das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter.
• +Körpergewicht:
• +Es wird geschätzt, dass bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg die Exposition im Vergleich zu 70 kg wiegenden Probanden etwa 1,4mal höher ist.
• +Kongestive Herzinsuffizienz (CHF):
• +Es wird geschätzt, dass bei CHF der NYHA-Klassen III und IV die Plasmakonzentrationen etwa 1,3mal höher sind.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor.
• +Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die Ranolazin-AUC bei Probanden mit leichter, mässig starker und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Durchschnitt 1,7- bis 2mal höher. Der AUC-Wert zeigte bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung eine grosse interindividuelle Variabilität. Die AUC von Metaboliten vergrösserte sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fünfmal grösser.
• +In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.
• -Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
• -Pädiatrie: Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin sind in der pädiatrischen Population (<18 Jahren) nicht untersucht worden.
• +Ältere Patienten
• +Das Alter allein hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter. Aufgrund ihrer altersbedingt verminderten Nierenfunktion kann die Ranolazin-Exposition bei älteren Patienten jedoch erhöht sein.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin sind in der pädiatrischen Population (< 18 Jahren) nicht untersucht worden.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +
• -In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m²/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m²) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.
• -Bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag (2’400 mg/m²/Tag) bei Ratten sowie 150 mg/kg/Tag (1’800 mg/m²/Tag) bei Kaninchen zeigten sich Anzeichen von Toxizität für Embryo und Muttertier, jedoch nicht für Teratogenität. Diese Dosierungen stellen das 2.7- bzw. 2-fache der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosierung dar.
• -Tierversuche zeigen keine direkt oder indirekt schädigenden Auswirkungen von Ranolazin auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• +Mutagenität
• +Ranolazin wies im Ames-Test und in Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen keinerlei mutagenes und klastogenes Potential auf. Ebenso war Ranolazin in Mikrokern-Tests an Mäusen und Ratten sowie im Comet-Assay an Rattenleber negativ. Bei letzterem Test war die systemische Exposition bis zu 5-mal höher als beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis.
• +Karzinogenität
• +In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m2/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m2/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m2) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.
• +Ranolazin in Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag erhöhte nicht die Inzidenz von Tumoren in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen (104 Wochen) bzw. Ratten (91 Wochen). Die bei diesen Dosen festgestellte systemische Exposition war bei Mäusen etwa 1,9-mal und bei Ratten 7,2-mal höher als beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte die orale Gabe von Ranolazin, die jeweils zu 3,6-fach bzw. 6,6-fach höheren Expositionen (AUC) führte als beim Menschen erwartet, keine Auswirkungen auf die Fertilität.
• +Studien zur embryofötalen Toxizität wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt: Es wurde keine Wirkung auf Kaninchenföten festgestellt, wenn Muttertiere einem Plasmaspiegel (AUC) von Ranolazin exponiert wurden, der dem erwarteten menschlichen Spiegel entsprach. Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf Föten festgestellt, wenn Muttertiere zweifach höheren Spiegeln (AUC) als beim Menschen erwartet ausgesetzt waren, während geringeres fötales Gewicht und geringere Ossifikation beobachtet wurden, wenn die Exposition der Muttertiere das 7,5-fache der beim Menschen erhaltenen betrug. Es wurde keine postnatale Mortalität bei Jungtieren beobachtet, wenn die Exposition von stillenden Muttertieren 1,3-mal höher war als bei erwarteten Menschen [sic; recte: als beim Menschen erwartet], während bei einer 3-fach höheren Exposition postnatale Mortalität gefunden wurde, parallel zu Nachweisen für die Ausscheidung von Ranolazin in die Milch bei Ratten. Es wurden bei ähnlichen Expositionen wie beim Menschen keine negativen Auswirkungen auf neugeborene Ratten beobachtet.
• +Toxizität bei juvenilen Tieren
• +Es wurden keine Studien zur Toxizität bei juvenilen Tieren durchgeführt.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -60533 (Swissmedic).
• +60533 (Swissmedic)
• -A. Menarini AG, Zürich.
• +A. Menarini AG, Zürich
• -Juli 2019.
• +August 2020